能将DNA双螺旋结构中之一段剪断或封闭的精密分子仪器有惊人的潜能，封闭癌基因只是其一个开端。

它也许不像是世间最精细的疗法。无疑，用剪刀和发夹给人体做手术，听起来似乎也十分危险。所以，当听到化学家们正运用这些“理发工具”与遗传疾病和癌症作斗争时，人们可能大吃一惊。当然，这些研究人员摆弄的不是头发，而是生命蓝图本身——DNA。

人体DNA含有80000个以上的基因，控制着人体全部机能。虽然这么复杂，其至最微小的误差也能导致灾难 :诸如镰状细胞贫血与囊性纤维变性等致命的疾病，都是由于简单的、遗传的基因缺陷。同样，DNA损伤能激起导致癌症的细胞增殖失控。医学研究人员很想知道，这损伤在什么地方，怎样发生的，从而设法封闭有缺陷的基因。化学家们借助他们研制的分子剪与分子夹，将很快提供能解决这些问题的工具。

拆开DNA

有些致癌的东西，例如致癌的化学品与阳光中的紫外线，对DNA的损伤在于，它们剥夺其电子，从而使它氧化。加利福尼亚技术研究所下属的贝克曼研究所的杰奎琳 · 巴顿（Jacqueline Barton）及其同事已设计出能模拟这种毁坏过程的各种小分子。这些分子剪起DNA来就像缩小的剪刀那样。当这样做时，便揭示出DNA上的自然薄弱点。还是在该研究所，彼得 · 德万（Peter Dervan）领导的研究组已制成能封闭特定基因的形似发夹的一套分子。两个研究组的共同处是，他们研制的分子，以特殊方式固定于DNA的表层结构。

DNA的形状，至少其部分像一个盘旋的梯子。以核苷酸组成的两条长链像梯帮，两侧梯帮上的碱基配对相联像梯级。DNA上的四种碱基——腺嘌呤（A），胸嘧啶（T），鸟嘌呤（G），胞嘧啶（C）——只能以一种方式配对，即：腺嘌呤与胸嘧啶配对，鸟嘌呤与胞嘧啶配对。

这些小分子能以若干方式与DNA对接。例如，像刀片能在合着的书本的书页间滑动，很薄的分子能在DNA两个相邻碱基对梯级间滑动。这就是所谓的插入。此外，小分子也能插入DNA两条长链梯帮间的凹槽。

巴顿的分子剪以插入DNA两个相邻碱基对之间发挥作用。每个分子剪由一个居中心的金属离子，连接若干个大而扁的碳氢环组成。当光线照射于该离子，它就要从其周围分子拉走电子，这过程叫做光氧化。如这发生在分子剪正插入DNA梯级间时，金属离子要从DNA攫取电子，从而损伤了邻近的碱基对。在高能光照射下，分子剪就像一把光激活的剪刀，甚至把DNA剪成两段。

两年来，巴顿研究组把这些分子剪加进含有已知碱基顺序的不同DNA股的溶液，并用低能光照射。虽然这些分子剪插入“梯子”的所有“梯级”间，研究组发现，损伤只发生于两条“梯帮”上两个鸟嘌呤紧邻的部位。显然，“GG”部位是氧化的薄弱点。这—发现，已被犹他大学的以辛西娅 · 伯罗斯（Cynthia Burrows）为首的研究人员所证实。“一般说来，C部位较易遭受损伤，但我们还发现，GG和GGG部位特别易受损伤。”她的同事史蒂芙 · 罗斯（Steve Ross）说。

但是，故事并未到此结束。巴顿研究组还发现，即使分子剪插入“梯子”下部，其上一定距离处的GG部位仍是易受损伤的。GG部位距离分子剪20纳米，损伤仍会发生。巴顿说，在分子上，这距离算是很长的。GGG部位甚至更易受损。

该研究组现正探究电子如何沿着DNA运动。“我们知道，虽然距离对这个过程的影响不是特别大，碱基对怎样排列的影响却极度地大，”巴顿说。例如，当研究组将GG部位与分子剪间的DNA造个弯曲，——用在一个“梯帮”上插进几个额外的碱基的方法——这个弯曲便能使GG部位免遭损伤。

损伤在远处

了解这样的氧化如何导致远处的损伤有重要意义，因为这趋近癌变进程的核心了。研究人员已经发现，被氧化所损伤的鸟嘌呤，导致对癌变可能有重要作用的基因突变。如果研究人员能找出易受损伤的部位，了解怎样被损害的，便能设法防止DNA遭受损伤。

巴顿研究组现有许多插入不同碱基顺序、能执行各种任务的不同的分子剪。今后，有些分子剪其至能用于治疗DNA损伤。暴露于紫外光线所致的最常见的DNA损伤之一，是紧邻的胸嘧啶的结合。这些胸嘧啶“二聚体”破坏DNA蕴含的信息密码，与皮肤癌有联系。巴顿及其同事已经证明，这些分子剪能藉有选择地剪断T-T键而修复DNA损伤。

巴顿研究组还使用其分子剪去探究DNA在活细胞内是怎样工作的。一个基因的碱基对顺序含有制造该基因编码的蛋白质所需的全部信息。但从基因到蛋白质是一长列生化反应。首先，一种叫做转录因子的蛋白质接合于DNA。然后，一个其它蛋白质的巨大复合体把DNA的两股解开，并制造其中一股的一个RNA拷贝（New Scientist，1997年4月12日）。在这个叫作转录的过程之后，RNA移动出细胞核。在细胞质里，RNA被用作制造蛋白质的模板。

研究人员需要了解的一个关键问题是，一个基因的转录因子接合于DNA的什么部位。封闭该部位，就能使该基因停止生产蛋白质。巴顿能用其分子剪来认定这些部位。

第一步，将该基因的转录因子与DNA混合，使之接合。第二步，加入分子剪。它们插入DNA梯子的所有梯级间，将DNA剪成碎片。但分子剪不能剪断接合着转录因子的DNA部分、将所得片断与“未接合转录因子”的同一DNA经此步骤所得片断作比较、巴顿能认出被转录因子附着的DNA的部位。接着的一小步是对这段DNA测序，一旦搞清楚了，研究人员便能考虑设计封闭这些部位的分子、

德万已经接受这个挑战。这不是件容易的事，因为接合于DNA的转录因子有很大的变异性。“没有简单的特征可供识别，”他说。德万需要的，曾是能按任何秩序装配，俾能与DNA的任何碱基对顺序接合的一套化学单元。

盘旋与包绕

第一个突破可追溯到1987年，德万和法国自然史博物馆Claude Hélène领导下的研究人员证明，他们能以单股DNA去接合双螺旋结构中的特定顺序。这额外的单股DNA包绕正常的盘旋的梯状结构，像棉线包绕螺旋钉的螺纹。这种“三重”结构机械地阻挡对DNA的接近。

德万和Hélène接着试图研制封闭任何碱基对顺序的专用单股DNA。“我们需要一次一个基因的节制其表达，” Hélène说。到了1992年，他们已经能够制造接合于有34000个碱基对的DNA上约20个碱基对的目标顺序的单股DNA。“我们已经证明，前进有路。”德万说。

但是，这条技术路线仍然有些问题。一个困难是，T-A与C-G碱基对与第三股DNA不形成稳定的键，只有特定的一些碱基对顺序与之结合。另一个障碍在于使额外的DNA股进入需要它的细胞核。这些额外的DNA股是由较大的分子组成，不易使它们通过细胞的膜结构。

Hélène相信能够克服这些困难。他的研究组已将长达15个碱基的DNA股植入细胞。而且，任何相当大的DNA，总是有不含T-A和C-G碱基对的区段；所以，能够以这些区段为靶的，形成三重体。“因此，任何基因都潜在被识别的可能，”他说。他的研究组正在研制的单股DNA，含有设计了与所有碱基对结合的人工碱基。

“Hélène及其同事无疑正推动三重体技术路线前进，”德万说，“但我们想，干嘛把鸡蛋都放在一只篮子里呢？”所以，德万从另一技术路线起步。他的灵感来自抗生素，例如司他霉素，它进入并固定于DNA的小凹槽里。这些新月形分子的诱人之处在于，它们朝着DNA的特定顺序前进。它们由2个或3个叫做吡咯的小环状基团组成，只包绕于若干紧邻的T-A或A-T碱基对部位。

德万着手用加进叫做咪唑的稍有不同的环状基团的办法以改变新月形分子的结构。“我们偶然发现令人大吃一惊的事，”他说。新分子成对地插进DNA凹槽，而且对G-C和C-G碱基对也能包绕上。1994年，他把成对的新月形分子连接成状似延长了的字母U的分子，——他研制的第一个分子夹。他发现，这些分子能紧紧夹住DNA。

研究人员现已研究解决了分子夹加何与DNA对接的规则问题。每个分子夹有两个由吡咯环和咪唑环组成的“臂”。当两臂相对部位上的环对不同，则其夹住的DNA碱基对不同。如一臂上是咪唑环，另一臂相对部位是吡咯环，分子夹夹住一个G-C梯级。如上述部位上的环换个过，分子夹夹住C-G梯级。如分子夹两臂相对部位上是吡咯环，对T-A梯级与A-T梯级两者都能夹住。不能区分T-A梯级与A-T梯级成了棘手的问题。但，在上周的《自然》杂志上，德万宣称找到了解决的方法。第三种环，羟基吡咯环，置于吡咯环对面，则分子夹夹住T-A梯级，如果上述排列换个过，则分子夹夹住A-T梯级。“这是我追求的既勇敢又理智的目标。现在我已掌握分别夹住四种碱基对的规则了德万说。

所以现在德万能够设计夹住DNA上任何短顺序的分子。多亏分子夹体积小，浓度高，得以渗入细胞。他的研究组已经证明，分子夹能进入蟾蜍细胞，穿透核膜，较之细胞本身的转录蛋白质更强劲地向着靶基因移动并夹紧之。这封闭了靶基因，而细胞中其它基因的转录工作则照常进行。

德万的研究成果给Hélène留下深刻印象，但Hélène指出，该成果有局限性；分子夹只能用于封闭6~7个碱基对的短顺序，其长度不足以封闭全部基因上转录因子附着的部位。德万不把这当作不可克服的困难。他正在研制以更长的碱基对顺序为靶的分子夹。

虽然近几年这项技术进展很快，但德万故意压低其即时的意义。他说，在进入活体试验前，还有许多基础的生物学试验需在培养的细胞里完成。但是，分子夹的长期的潜能是巨大的。分子夹能够成为研究的有力新工具。他说，“我们能够生产暂时去掉特定基因的实验动物。”而在当前，生产去除特定基因的动物和植物，必须通过复杂的培育和基因工程。

而且，这些分子可能为许多疾病建立药物疗法。它们能被用于封闭导致细胞癌变的癌基因的转录。化学家们还能设计出分子夹，用以关闭导致遗传疾病的基因。

无疑，从今以后，化学家们将能量体裁衣地研制出夹住我们体内任一基因的碱基对梯级顺序的分子夹。“我们是大约80000个基因的产物，”德万说，“请想，能放出和控制信息的一整套化学钥匙的力量有多大！”多亏化学家们快速地开发分子工具盒，不用多久，我们手里可能就有这些钥匙了！

[New Scientist，.1998年2月7日]