除抗体和免疫细胞外，一直被忽视的另一先天免疫系统受到重视——
在免疫系统与侵入微生物的殊死搏斗中，人们关注的是抗体与免疫细胞。皮肤、粘膜及其他表面等被称作先天免疫系统的第一道防线，在很大程度上一直被忽视。最近，它成为一些实验室深入研究的课题，因为它代表潜在的新抗生药物的前景广阔的来源。这一基础的、原始的系统本身就是很令人感兴趣的。
不像获得性免疫依靠免疫细胞与抗体，先天免疫依赖肽类与小蛋白质来清除侵入的危险微生物。最近几年，随着基因组信息从一些测序实验室大量涌出，研究人员已从范围广泛的物种中鉴定出数百种这类肽。他们现正确切地求解先天免疫的作用机制，以及它们是怎么会专一地对付侵入生物体的病原体的。
不出所料，某些微生物表面的糖类和蛋白质是良好的激发物，引起感染的病原体产生的各种分子也是如此。先天免疫“是设计十分完善的监察系统，其广度、深度、复杂性与效力尚未被充分认识，”宾州Magainin制药公司的儿科专家及分子生物学家米歇尔 · 查斯洛夫（Michael Zasloff）说。
传统抗生素通常阻断入侵微生物重要蛋白质的形成，而抗微生物肽的作用机理则完全不同。它们没那么错综复杂：它们在侵入的微生物的外膜上打孔，或者破坏其内部信号的发送。有些甚至似乎能促进宿主自身免疫细胞的活性。因此，它们中的大多数对广泛范围的病原体有效。
尤有甚者，由于它们为微生物外膜的基本物理性质（诸如电荷总量）所导引，病原体较少可能形成抗性。“微生物难以改变其外膜的物理性质，”加拿大英属哥仑比亚大学的微生物学家罗伯特 · 汉考克（Robert Hancock）说，“要形成抗性，微生物必需从根本上改变其细胞。”
抗微生物肽的这些属性已引起制药界的注意。临床试验业已进行，旨在观察它们在治疗痤疮、尿路感染、囊性纤维病变患者的肺部感染以及癌症患者放疗与化疗后的口腔溃疡上有无疗效。早期的研究结果显示其前景良好，但研究人员担忧毒性问题，特别当不是局部施用而是内用时。
昆虫免疫力的启示
对抗微生物肽的研究在过去5年里虽有飞快的发展，但其历史则可追溯到上世纪80年代，当时瑞典斯德哥尔摩大学的汉斯 · 鲍曼（Hans Boman）及其同事在蚕蛾Hyalophora cecropia的身上看到一种有趣的现象。他们知道，昆虫没有高等动物那样的免疫系统，但有某种先天免疫，惜乎不知其详。他们给蚕蛾接种细菌，观察它们释放出的防御物质。从中，他们分离到两种新型的肽，随蚕蛾种名而姑名为cecropin A和cecropin B。
上述两种肽为35～39个氨基酸组成的分子串，看似蜂毒中叫做melittin的有效成分，激起鲍曼好奇心的是cecropins只灭杀菌（诸如大肠杆菌），对蚕蛾的细胞无害。形成明显对比的是，melittin对细菌和较高级生物的细胞都有毒杀作用。鲍曼想，他可能遇上某种有趣的事情了。
在嗣后的20年里，鲍曼研究组和其他学者证实，在自然界，抗微生物肽的分布极为广泛。他们观察范围扩大到昆虫以至较高级的物种（诸如蛙类和哺乳类），结果提示，先天免疫有很深的进化根源。cecropin与attracin（鲍曼研究组鉴定出的另一种蛾肽）毒杀大肠杆菌及某些格兰氏阴性细菌。接着，研究人员鉴定出毒杀格兰氏阳性细菌的其他肽。再后，法国分子与细胞生物学研究所的朱尔斯 · 霍夫曼（Jules Haffman）研究组在果蝇身上鉴定出一种主要杀灭霉菌的drosocin的肽。
霍夫曼忆起，他们开始研究蝇类的抵抗力是由于：昆虫虽然没有较高等动物具有的基于细胞的免疫系统，但它们“对微生物极有抵抗力。”从一些昆虫中发现的多种抗微生物肽，很能解释昆虫的抵抗力。其他没有高级哺乳动物免疫系统的动物（例如，蛙类）的抵抗力，也能同样作此解释。上世纪80年代后期，当时在美国国立卫生研究院（NIH）的查斯洛夫发现，蛙肤中藏匿着有力的抵抗系统。损伤或微生物促使它分泌大量多种抗生肽，查斯洛夫名之为magainim。1988年，查斯洛夫离开NIH，组建了Magainin制药公司，将其实现商品化。
即使具有最高级免疫系统的动物，也能产生抗微生物肽。1988年，鲍曼研究组从猪肠分离纯化出cecropin样的肽。加州大学医学院的罗伯特 · 利雷尔（Robert Lehrer）等人发现，其他哺乳动物，包括兔、牛、甚至人，也产生类似的被称作defensin的抗微生物肽（某些昆虫和植物的抗微生物肽也叫作defensins，但其结构不同于哺乳动物）。最近，上海生化与细胞研究所的张永莲（Yong-Lian Zhang，）研究组从雄性大鼠生殖道鉴定出一种新的可能有助精子发育与防止感染的新基因（Science，2001年3月2日）。
图为中科院院士张永莲女士
事实上，通常在较高级动物的肠道、呼吸道及泌尿生殖道内的细胞及其周围，是有肽类大量产生的。嗜中性白细胞也如此，它以defensins杀死其吞入的微生物。有效分子在低水平上经常地产生。但查斯洛夫及其他学者发现，在牛的消化道内，损伤或炎症的信号（诸如白介素1B）能导致defensin水平陡升。
这些肽正日渐显示其对生命的极端重要性。如用基因工程方法，使小鼠小肠内面基底细胞不能产生激活defensin所需之酶，这些基因工程鼠被大肠杆菌或沙门氏杆菌的致病株感染后就很容易得病，甚至死亡。
作用机理探索
甚至在抗微生物肽被发现的数目还在增加之时，研究人员就已在试图弄清其作用机理了。鲍曼及其他学者早就证实：某些抗微生物肽（诸如cecropins，昆虫或哺乳动物的defensins）似能移向带负电荷的细菌外膜并将其破坏。但由于抗微生物肽仅选择移向某些细菌，而不是带同样电荷的其他细菌，研究人员确信，必另有原委。他们还注意到，抗微生物肽不损伤产生它们的宿主的细胞。
迄今，这种现象仍是一个谜。有些研究人员提出，宿主细胞所带负电荷可能弱于细菌。但单从电荷差异不能解释为什么有些微生物肽能够识别同纲微生物中的不同成员。另一可能的解释是：抗微生物肽不只是识别单纯的电荷，而且会移向微生物表面如糖分子或氨基酸链上的电荷。
是什么激发了抗微生物肽的产生？研究人员已获得线索。在研究霉菌如何激发drosocin等肽类的产生时，霍夫曼及其同事发现：霉菌产生的、难于分离和鉴定的分子信号激发了所谓的“Toll”径路，从而激活了合成这些肽类所需的一些基因。该径路以Toll蛋白质命名，该蛋白质乃细胞膜上一种受体，它能接受外界的信号。在此之前，Toll蛋白质被认为只有调控果蝇胚胎早期发育的作用。
此后，研究人员又发现，果蝇的Toll受体至少有8种变体，每种似被一种特定的入侵微生物所激发。譬如，一种变体被霉菌激发，另一种变体被格兰氏阳性细菌激发等。被激发的受体便给细胞核发出信号，使其产生合适的抗微生物肽，以消除入侵的特定微生物。
进入临床试验
不论是何物促使了这么多抗微生物肽的产生，它们都为治疗人类感染性疾病提供丰富的潜在药物。但，研究人员告诫不要过分乐观。因为，如果抗微生物肽不够特异的话，它们就会伤及人体细胞膜，破坏红细胞，导致急性中毒，甚至死亡，这已在动物身上发现。
研究人员现正探索克服毒性问题的若干途径，成功的苗头已显现。一个途径是筛选不伤害宿主组织的天然抗微生物肽。例如，果蝇的抗微生物肽drosocin可能有所需特异性的类型。霍夫曼说，“从经过几亿年自然选择的抗微生物肽中，定能找出一些无细胞毒性的。”他及其同事正用啮齿动物进行研究，观察drosocin能否杀灭白色念珠菌和烟火熏曲霉菌。这两种真菌可使进行化疗的癌症患者或接受器官移植的患者引起致命的感染。他们希望，该研究能于2002年进入临床试验。
与此同时，旧金山的Intrabiotics公司正用猪中性白细胞产生的抗微生物肽进行临床试验，观察它能否治愈化疗或放疗中的颈部癌症患者的口腔溃疡。
其他研究人员，包括汉考克与利雷尔在试验用细菌和基因重组技术产生经修饰的较安全的抗微生物肽。他们把一些候选抗微生物肽融入装有绵羊红细胞和不同细菌株的试管，选出能杀死细菌但不损伤红细胞的抗微生物肽。
用这方法获得的3种抗微生物肽已进入临床试验，但迄无注射内用者，因为研究人员考虑，当前，该施用途径太危险。
查斯洛夫研究组采取另一方针，试图让人体产生更多本身的防卫性肽；按理，它们不会伤害产生自己的宿主的细胞。研究组开始从致病菌（诸如葡萄球菌属和假单胞菌属）寻求潜在的激发物。结果，这些病原体不能提高β-defensin基因的表达。但使查斯洛夫大为惊异的是：有益微生物（诸如酵母菌和乳杆菌）却能。研究组从酸乳酪分离纯化出活性组分，发现它们是异亮氨酸的氨基酸，与人体Toll样受体结合，能激发Toll径路，激活合成抗微生物肽的基因（Proceedings of the National Academy of Sciences，Nov 2000）。
异亮氨酸是人体蛋白质的组分，但人体本身不能合成它，必需从食物获得。查斯洛夫提出，异亮氨酸是入侵病原体的很好的信号，因为病原体合成异亮氨酸；在感染时，它们提高人体异亮氨酸水平——分泌异亮氨酸，或则分解人体组织。倘若如此，那么，简单的异亮氨酸补充就能提高免疫力。当然，在设计的实际疗法中，这一策略能否成功，仍待观察。
[Science，2001年3月16日]