（中科院上海药物所国家新药筛选中心）

长期以来，我国的药物研究一直以仿制国外产品为主，这在经济相对落后，知识产权保护机制不完善的情况下，不失为一种发展医药产业的捷径。但随着中国加入WTO后，从仿制为主转向创新为主是中国药物研究方向的必然趋势。通常在新药研究过程中，发现具有生物活性的先导化合物（Lead Compounds）是所有研究工作的基础。目前国际创新药物的发现在很大程度上还是依靠随机筛选大量化合物的方法从中找到先导化合物，进行进一步的开发，最终创制出具有临床应用价值的新药；而以现代分子生物学为基础建立的快速、微量、定向的分子水平的体外筛选模型和测试方法，以及结合自动化技术发展起来的高通量筛选（High-throughput Screening）则是获得先导化合物的最有效方法，而这恰恰是我国目前新药研究中突出的薄弱环节之一。

一般而言，药物发现阶段（drug discovery）的研究工作主要包括以下几个方面：选择和建立筛选模型、制备筛选样品、筛选样品及发现活性化合物、优化活性化合物的结构及进行构效关系的研究，发现新药侯选化合物。（如图所示）

在十多年前，药物筛选通常采用动物、组织、器官等常规筛选方法，这类筛选方法的缺点是费时、费钱，且所需筛选样品量大，因而严重制约着先导化合物的发现。随着生物技术的发展，在生命活动中发挥重要作用的受体、酶、离子通道和核酸等生物大分子被发展为药物作用的靶点。在应用这些分子水平的体外筛选模型、测试方法以及同自动化仪器设备相结合的过程中，逐步发展了快速、微量、定向的大规模药物筛选技术（High-throughput Screening）。随着高通量筛选技术的出现，筛选样品的数量和结构多样性就成为发现先导化合物的瓶颈。虽然，90年代中期出现的组合化学新技术解决了自高通量药物筛选技术广泛应用后在药物发现阶段面临的瓶颈问题——化合物的大量短缺，但是由组合化学产生的化合物库，尤其是早期组合化学产生的样品库在结构多样性方面存在先天性缺陷。虽然从组合化合物库中也发现了许多具有研究开发潜力的先导化合物，但大多在进一步研究开发过程中失败，究其重要原因之一可能是初期组合化学产生的化合物的结构与生物体的共容性差。而从天然产物及其衍生物库中发现的先导化合物，其进一步开发上市药物的成功几率则要大得多。因此，许多组合化学家现正在构建类似天然产物的组合化合物库。目前大制药公司流行的做法是通过购买或自身制备（包括组合化学），建立分子结构多样性足够好、数量足够大的纯化合物库供高通量筛选用。随着高通量筛选技术在药物筛选上的广泛使用，化合物库的数量和质量越来越成为各大制药公司最宝贵的资源。

运用高通量筛选技术从化合物库中寻找先导化合物是近十年世界各大制药公司在药物发现阶段所采用的基本策略。鉴于组织、器官及整体动物模型目前存在的缺点，国家在“九五”期间通过“1035”计划，在国家新药筛选中心建立了一套构建分子水平高通量筛选模型的先进技术平台；建立了自动化的高通量筛选技术平台，达到日筛两万药次的筛选能力，每个药次的筛选成本在10元人民币左右，真正实现了高通量筛选技术带来的快捷、经济的优点。目前，筛选中心正在围绕我国发病率较高的几种疾病（如肿瘤、代谢性疾病、老年性疾病等），不断丰富高通量筛选模型的种类，逐步建立较完善的药物筛选体系。

我国科学工作者从我国丰富的植物、动物和微生物资源中分离大量的天然化合物，加上每年合成的大量的新化合物，总数估计在十万至几十万之间。这些化合物资源是我国创新药物极为宝贵的来源，也是我们在目前新药研究资金投入不足的困难条件下，赖以形成我国新药研究特色与优势的物质基础。但是多年来，我国制药工业多以仿制国外产品为主，缺乏创新药物的意识，对得到的化合物很少进行全面的药物筛选，导致大量的化合物被闲置。这使得国外药物研究与生产机构乘虚而入，他们用各种形式大量收购（或变相收购）我国的化合物，导致我国资源优势的严重丧失。这种令人痛心的状况若不改变，就不可能形成我国自主创制新药的富有活力与后劲的新局面。鉴于国内现有的制药企业和研究单位的规模、实力及现状，尚不可能投入上千万的资金用于化合物的建设，因此我们希望，在高通量筛选技术平台已建成的基础上，国家及地方政府应采取有力措施，积极支持建立一个较大规模的国家化合物库，从而可以充分利用我国每年产生的大量化合物，推动我国的创新药物研究。

建立筛选样品库的意义重大。首先，对于具有一定数量的且有较好的分子多样性的化合物库，可籍着高通量筛选模型，迅速发现有价值的化合物，为研究构效关系和发现先导化合物打下良好的基础。

其次，一种新的筛选模型一旦建成，化合物库中储藏的化合物即可在新模型上进行迅速筛选，做到“一物多筛，永续利用”，从而可以提高发现活性化合物的几率。

再则，化合物库的建立，能使我国大量闲置的样品得到充分的利用。

此外，因为那些来源于中草药的天然化合物库具有丰富的结构多样性，并大多经过几千年的临床试验，推而论之，那些从来源于中草药的天然产物库中发现的先导化合物，必然在以后的药物发展阶段具有更高的成功几率，相比于国外的大制药公司，这是我们无与伦比的优势。

提高中心筛选能力的关键所在是迅速积累筛选样品、扩充筛选样品库。在上海市科委的大力支持下，按照发扬我国特色、充分体现我国资源和优势的思路，从2000年开始进行建立国家筛选样品库的一系列研究工作。到目前为止，国家筛选样品库已拥有了一定量的大规模的药用植物标准提取物库、微生物发酵提取物库以及通过征集、购买和自身制备等各种途径逐步建立的纯化合物为主的化合物库。

合作研究

经过长期临床实践应用的中草药资源是我国创新药物研究的特色和优势，因此，国家筛选样品库充分挖掘我国传统医学宝库，以千百年来草药防病治病的临床积累为依据，开展适用于高通量筛选的中草药标准提取物库和基于天然产物的纯化合物库的建设工作。

国家化合物库目前拥有纯化合物25000多个以及从2000多种植物中提取分离的天然产物部位样品10000多种。该库的最大特点是含有大量我国特有的植物提取分离样品，其中仅来源于中草药的天然化合物就有4000多个，几乎包括天然化合物中所有的类型，如生物碱、萜类、黄酮、皂甙、酚类、木脂体等等，具有丰富的结构新颖性、独特性和多样性。如此规模的天然化合物库即使在国际上的大制药公司中也属罕见，目前已引起了世界许多制药公司的高度关注。

最近有消息报道美国陆军生物防御实验室的专家运用高通量筛选法对数千种化合物进行了快速筛选，其中在19种与治疗艾滋病的药物化学性质类似的蛋白酶抑制剂中发现有6种化合物能够阻止SARS病毒繁殖，且不会毒害正常细胞。在获得了可喜的效果后，他们宣称未来几个月将进一步增加被筛选化合物的总量，这一数字将至少达到10万种，甚至50万种。

高通量筛选法对防治未来可能发生的疾病有着积极的意义。由上可知，此法的关键在于是否拥有大量化合物即建立筛选样品库，因此，从国家安全和快速防治未来发生其他疫病的角度出发，建设一个大规模的国家筛选样品库的重要性已不言而喻。目前涉及到的首要问题是资金问题，大型药物或化合物库的建立需要大笔资金，以一个合成化合物200元的价格计算，拥有20万个化合物的样品库就要4000万元（而国际价格远远不止）。

在美国，一个合成化合物一般在200美元以上（组合化学库的便宜些），但其药厂实力雄厚，经过上百年的发展，大多拥有了自己的大型化合物库，从而保证了药物研发的实力。在中国，倘若没有政府在此项资金投入上的大力支持，以现阶段我国国内的药厂和研究单位的实力而论是远远不够的。而所建设样品库的大小对于能否找到有效药物又起着至关重要的作用，因此“兵马未动，粮草先行”，资金问题是根本问题。其次，通过统一管理、联合运作，建立一个有效的行政机制，做到全国一盘棋，打破小团体意识，发挥大协作的优势。比如在样品库的建设上，国家药检局拥有大量的药物样品，对短时间内迅速建立一个现有药物的样品库有着重要的帮助作用，可快速面对危机，发挥积极应对作用；在平时则不断积极推进我国药物创新的实力。

随着未来未知疫病的流行的可能性，以及由生物技术的发展引起的生物武器扩散的可能等，国家筛选样品库的建设将是一个涉及未来国家安全的重大工程。