本文作者郝文山博士，现于美国制药公司从事新药研发工作，熟悉跨国制药公司的运作机制。这篇文章概述了新药研发的复杂过程、巨大的商机和风险，向读者展示了代表制药先进水平的跨国制药公司的风貌，希望能对国内医药产业的发展、升级和开拓世界市场提供借鉴。

成功的药谷

图为作者来沪参加“2002上海抗癌药物靶向治疗国际研讨会”时的留影

在美国的东海岸，沿马州、康州、纽约州、新州、宾州、至北卡州，云集了十几家世界最大的以研究开发新药为主的跨国制药公司。这些公司将其管理、研发和生产部门星罗棋布地散布于数州，这里汇集了世界最顶尖的新药研发科学家，他们采用着最先进的制药工艺，以高效的商业管理和行销，不断地向世界推出一个又一个新药。这种产业和人才的聚汇使这一狭长的地理走廊得到世界药谷的美誉。仅仅这十几家公司却有着惊人的商业能量：在2002年4000亿美元的世界药品零售市场中，超过2000亿美元为其所得。很多公司在国内已为人熟悉，像辉瑞（Pfizer）、葛兰素史克（GlaxoSimithKline）、默克（Merck），年销售额均在200到300亿美元之间，强生（Johnson & Johnson）、诺华（Novartis）、惠氏（Wyeth）、罗氏（Roche）等也超过百亿美元。在这过百亿的高额销售中，更令人羡慕的是这些公司平均享有的30%利润额，优异者如默克和辉瑞更分别高达60%和40%。

这一骄人的商业成就将它们与其他成千上万的普通制药厂分开，证明它们代表了一种成功的商业模式。同时，如此少数的企业能够进入此一群体，也说明了它们所代表的商业模式有极高的进入门槛。这种模式的核心即是用巨额投资开发具有专利、且市场潜力巨大的新药。知识产权是研发型药厂的生命线，它保障了巨额投资后的丰厚利润。在专利的垄断下，一个新药以高效的行销手段迅速占领全球市场，去获取最大利润。这种模式创造了巨大的商业成功，最有代表性地体现在辉瑞身上：它于98年推出的蓝色药丸伟哥风靡全球，迅速取得超过10亿美元的年销售额。随后上市的降胆固醇药Lipitor现已超过60亿美元年销售额，撑起辉瑞每年20%的总销售，并朝着史上首个百亿美元大药迈进。仅这两个新药就决定性地将5、6年前还排在制药业营收第七位的辉瑞推上龙头，成为上世纪90年代独领风骚的制药公司。这些药厂总共已开发出超过30个年销售额在10亿美元以上的超级药（Blockbuster Drug），而其中的任何一个药就足以成就一个普通企业的商业命运。正是这种诱人前景，不断吸引新的投资和小公司加入新药开发行列。然而，新药开发所需的资本、技术强度和高风险又让这些小公司纷纷败下阵来，而让系统的新药开发一直成为这些大药厂的垄断。只有为数极少拥有充裕资金和极佳运气的后来者，如凭一药成功的Amgen，才有机会加入新药开发俱乐部。同时，一旦成为这一俱乐部一员，追逐下一个新药便成了维持企业成长的永恒主题。

化合小分子新药的研发

新药主要可以分为蛋白质药和化合小分子药两大类。前者包括抗体药，用分子生物学技术生产的活性蛋白质因子及疫苗等。其中有名的如Genentech的抗肿瘤药Herceptin，Amgen和Wyeth的治风湿关节炎药Enbrel，Amgen的红细胞生长因子Epogen，EliLilly的人工胰岛素等，都属年销售超过10亿美元的超级药。尽管有此潜力，大药厂的新药开发仍以化合小分子药而非蛋白质药为主。其原因一是除抗体药外，可直接作药的蛋白质有限，二是化合小分子药在生产、保存及使用上比蛋白质药有明显的优势。

开发治疗何种疾病的新药属于战略性决策，要由公司的高级管理阶层定方向。虽然制药是一个道德事业，但对药厂来说商业利润更重要。花巨资研发一个药，是要在能治病的同时赚取最大利润。所以新药价格昂贵，非富裕国家地区难以消费得起，因而新药研发的决策也首先要考虑到这点。流行病学调查显示北美、欧洲和日本这三大富裕市场有相当数量的病人，能形成有规模的药品消耗市场。如果一个药可用于的病人数太少，或病人主要集中在贫穷国家地区中，是不在大药厂的优先考虑中的。譬如抗肿瘤药，重点是开发治疗乳腺癌、肺癌、大肠癌等在西方国家高发性癌类药，而对血液类癌和在中国发病率高的肝癌则兴趣较小。长期慢性病是新药开发的金矿，不仅病人多，而且单一病人用药量大。因此，治疗心血管病、糖尿病、肥胖、疼痛、关节炎、骨质疏松、精神病、衰老性疾病等的新药都有很好的机会成长为超级药。

化合小分子类新药研发已有上百年历史，演变至今已成为一个时间冗长，步骤繁复，需要揉合生物、化学、毒理、药学、医学、统计等多种学科专业知识和技能的复杂过程。其具体可分为筛选、开发与临床试验三个阶段。

筛选（Screening）

在后基因组学时代，新药筛选可以概括为定向药靶的高通量筛选。新药的源泉是药厂经年积累、数量达上百万的化合小分子库，由分子量在200～500道尔顿上下、基本纯化、结构多元的有机小分子组成；此外还有天然产物提取库，包括微生物发酵产物、陆上植物及海洋生物提取物。这一化合分子库是药厂除人力资源外最重要的战略资源，为药厂精心管理、补充和不断扩展（新药研发）的先决条件。药靶是人体内的某一蛋白质，细胞表面受体和各种酶是常见的药靶。筛选就是要从成百万的化合分子库中找到能调节这一病态蛋白质活性的化合分子，以期用它改变病态蛋白质活性来达到缓解和治疗疾病目的。这种大海捞针的过程靠的是高通量筛选和针对药靶的特异性筛选模型在数月内完成，特快高通量筛选更可以每天十万个分子的速度筛选。在高通量筛选中显示对药靶有效力的大量化合分子称为Hits。Hits对药靶的效力和特异性在随后的次级筛选中进一步得到验证与比较，从中选出最佳者作为新药的前体（Leads）。前体又要经过药物化学家的全方位结构修饰和优化，以综合提高前体作为药品的各方特性。最后确定的前体化合物如在疾病的动物模型中显示治疗效果，就具备了成为新药的潜在条件，需要申请专利来保护其结构和合成方法。

开发（Development）

开发是对潜在的化合物新药作为药品的适用性作多方面的测试和研究。通常在几种动物如小鼠、大鼠、狗等体内进行，取得的活体数据为下一步的人体临床试验预作准备。这些研究包括测试化合物新药在活体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）及最大耐药量等。同时，化合物的工业规模生产、药物的制剂和储存方案等也需解决。另外，还要为向药品管理机构申请新药临床测试作大量准备工作。

临床试验（ClinicTrial）

新药的临床试验分为四期。一期是在人体内的药物动力学、代谢和毒性研究，以制定临床治疗方案。二期是在小数量病人群体中测试新药的药效。如有病人的症状在试验中得到改善，药物则被认为可能有效（Proof of Concept）。这一新药接着进入三期试验，在多地点大规模病人群体中作新药与对照药（Reference Drug）或安慰剂（Placebo）的药效比较。试验中，病人被分为新药治疗组和对照组，医生和病人均不知单个病人接受的是被测试新药还是对照药，所以又称双盲试验（Double Blind Test），被公认为客观的新药药效检测方法。如最后统计数据证明新药较对照有更好的治疗效果，就可获得药管机构新药生产许可，进行商业生产和销售。四期试验是对进入市场的新药治疗效果和副作用的继续临床追踪和研究。

新药的研发需要大量资本投入。药厂平均在R&D的花费都超过年销售额的15%，达十数亿到数十亿美元不等，远高于IT及其他行业研发投资比例。平均研制出一个新药的代价是5～8亿美元，包括同时花在失败项目上的钱。所以以现在药厂的投入水平，基本目标是希望每年能推出两个以上的新药。新药研发的三个阶段，越往后花费越大，临床试验可占90%以上。高额的费用有很多原因，最主要的还是因为药物研发预见性低，风险极大，一个项目成功的机率低于5%。所以要每年能推出两个以上的新药，一个药厂需要启动超过50个新药筛选项目，而且要在十数年前就开始准备。研发的每个阶段都有失败的可能。以药物筛选的蛋白质药靶来说，在人染色体被测序后，大量潜在的、但缺少生物化学、细胞学和遗传学研究的药靶，虽给制药公司带来机会，也使它们面临更大风险：将大量资源浪费在一个最终可能证明是不适合作药靶的蛋白质上。其他常见的导致一个新药研发项目可能胎死腹中的原因是：化合分子毒性太大，在活体内可用率低或缺少活性，合成难度高，做不成合适制剂，商业兴趣低。

药谷面临的挑战

经历了90年代高速增长繁荣的药谷，在新世纪显示出放缓的迹象。在2002年3月，全球药品销售仍增长了12%，美国市场增长高达16%，到9月，增长分别放缓至8%和13%。在可预见的未来几年内，药谷的赢利将在低于10%的水平内增长，个别公司甚至停顿或后退。在这种预期下，药谷公司的股票纷纷下挫。造成增长放缓的原因主要有二，一是多个公司的超级药专利过期；二是缺少足够的重量级新药上市来弥补专利过期的损失。

新药专利有20年的保护期，似乎很长，但新药在申请专利时还处在研发的初期。此后，在开发阶段要花7～8年，临床用去6～7年，最后能赢利的专利保护期也就剩下5～7年（包括短暂的专利延长）。一个新药的市场需要几年的精心开发和培养才能达到销售顶峰，刚入佳境，专利已要过期。对于成为当家摇钱树的超级药，在专利到期时往往有数个仿制药（Generic Drug）一拥而入培养成熟的市场，迅速以低价将之蚕食，再辅之以各国政府政策性地指令医生开低价仿制药处方来降低医疗保险费用，一个原本超级药可在短期内丢失半壁江山，跌落为一个利润低廉的普通药。药谷在90年代推出的专利药，现已进入专利到期的高峰，到2005年时将有市场总值超过1000亿美元的专利药面临仿制药的竞争，令CEO们如坐针毡。

让药谷更添烦恼的是在丢失专利的同时，新药的研发也遇到瓶颈。由上世纪80年代中期到90年代中期，FDA批准的新化合分子药（New Molecular Entity或NME）大约是每年20～25个。95～97年间是一个黄金期，平均达40个。而这之后，又回稳至每年30个左右。在这期间，R&D的投资却由50亿美元增加到350亿美元。这种不成比例的投入与产出，让制药业意识到新药研发管理的难度，而且新药研发的步调更多是由基础生物医学理论研究的进展决定，投资的推进作用只能达到一定的限度，就像再大的推动力也不能使你以比光速更快的速度旅行一样。在这种对新药研发生产力无奈的情况下，就会使新药注册速度赶不上专利注销速度，而影响公司赢利成长的前景。

面临新药产出短缺，CEO们就要使尽手段，通过无机性增长来度过眼前难关：如买进小公司有潜力但仍处于研发阶段产品，通过法律手段尽量延长产品专利期，提高药价，使用更猛烈的市场宣传扩大销售，以及合并和兼并同类等。长期而言，制药公司着眼于进一步优化新药研发过程以缩短研发周期，游说政府和立法机构制定符合制药业利益的政策（尤其是改变专利法延长新药专利保护期），同时，期待有更多的生物医学研究突破。

结束语

利润丰厚的新药制药因技术含量极高而成为被西方国家垄断的制造业，也是新兴国家和地区如新加坡、韩国和台湾等在经济积累到一定程度后产业升级的目标。要达到这一目标，大量的资本投入以建立和储备人才物力资源是必不可少的，而且投资要有等待长期回报的耐心，这要求准备进入新药制药的企业有相当的实力。在缺乏企业实力或兴趣时，国家或可进行早期投资，积累人才和资源，在研发进展达到一定阶段和规模后，吸引企业的加入和参与，以带动产业发展。招募和储备新药研发各环节人才，尤其是那些参与过新药研发，懂得实际操作的人才，是有效发展这一产业的关键和捷径。除了产业考虑，建立本国的新药研发力量可有助开发适合本国国民消费水准的新药，打破跨国公司对新药的高额药价垄断；更为重要的是，开发被跨国公司忽视的，针对本国高发性和突发性疾病的新药，一个现实的例子就是开发针对SARS病毒的新药。