（续上期）

管理方面的挑战

美国国立卫生研究院（NTH）以同行互相检查的机制被用于人类基因组计划，这种方式既被用来确保研究机构的工作质量，又被作为大规模生物学研究的管理手段。NH式的资源分配方式既可以资助工作完成得好的测序中心，又可以对达不到标准和经费使用效率的中心给予必要的提醒。仅仅完成预定目标是远远不够的，只有那些不断创新并超额完成测序任务的中心才是成功的。

美国能源部（DOE）也影响着人类基因组计划的决策管理方式：各个具有专业优势的实验室之间有着密切的联系。DOE在管理大科学计划上的经验从一开始到现在一直有力地支持着人类基因组计划。与NH一样，DOE也必需作出困难的决定。考虑到国际实验室系统内在的敏感性，它所作出最困难的决定在于把DOE为人类基因组计划所作的努力集中到联合基因组研究所上。

而英国惠康信托基金会（Wellcome）作为一个慈善机构运用它相当可观的影响力，在这样一个充满着政治因素的国际社会中在没有任何利益和时间要求的情况下承担着相对来说不大，但却不可缺少的义务。

Wellcome基金会的国际地位使科学家们在许多关键问题上达成了一致，其中包括尚未公开的人类基因组序列数据的早日释放。致力于人类基因组计划的科学家们还必须向自己的国家负责，他们有能力制定或是阻扰一项计划。人类基因组计划使我们学会了在充满着各种不同的政治因素并且不断变化的条件下如何保持一项长期研究计划得到充足的经费并不断地进行下去的能力。虽然有时我们会迷茫，当政治和科学无法调和时我们甚至会不知所措，但在大多数情况下被选举出来的领导人还是对人类基因组计划很感兴趣并对它持乐观的态度。

国际参与的重要性

从一开始人类基因组计划就是一项国际性的大计划。起初，这项国际间的合作计划只是建立在科学家之间的。如果一开始我们就试图通过国家首脑和卫生部大臣来组织这项计划的话，人类基因组计划恐怕不会进行得如此顺利。人类基因组的全基因组序列最后由6个国家的20个实验室（中心）共同完成，它们是：中国、法国、德国、英国、日本和美国，所有的中心无论大小在整个计划中都起到了重要的作用。这些来自不同国家的科学家们以极大的胸怀并肩研究人类共同的遗传物质。

5个最大的测序中心（它们被非正式的称为“G5"）在整个计划中起到了重要的领导作用，它们是桑格研究所、DOE在加州Walnut Greet的联合基因组研究所和NIH资助的分别在休斯敦贝勒医学院、密苏里州圣路易斯的华盛顿大学医学院和马萨诸塞剑桥的怀特福德研究所的三个中心。G5之间早在1998年就以一周一次电话会议的形式形成了稳固的协调方式。一个有意义的尝试是在每次会议中留出一部分时间给每个中心轮流介绍自己实验室在自动化、设计实验步骤、计算机分析方面的新进展。

阶段性任务和质量评估的重要性

测序的目标计划随着任务的完成情况而变动。人类基因组计划之中还包含着一系列密切相关的阶段性目标，这对能够不断优化我们的结果是很必要的。经常检视这些目标，如NH-DOE在1990、1993和1998所定的5年计划对严格分析整个计划进行过程和最终完成这一里程碑式的大计划是很关键的。

在生命科学研究中从来没有什么计划有着如此明确详尽的目标，几乎所有的目标都有完成的时间表和一些中期目标，包括检查数据质量、严格标准和确保经费合理使用的客观标准。每个中心都有详尽确保测序质量的方法，随机从每个中心抽取一些序列再由另两个中心来检查的方法被证明是既透明又有效。特别是在国际人类基因组研究所（NHGRI）和国际生物技术信息中心（NCBI），都有一大批合格的负责监督整个测序过程和确保计划按照预定标准进行的专业人员。

为确保各个中心测序的精度一样，科学家们在公开第一条完成的染色体的序列之前就已经确立了测序所要达到的精度标准。有了NCBI每周提供的报告，NHGRI的专案项目管理可以为每个测序中心找出各自已完成测序的碱基对的总量，判断是否能按时完成分配的测序任务，并制定了在出现问题时重新分配任务的原则，令人高兴的是尚未出现严重的问题。

公开前数据的快速释放

人类基因组计划一开始就确立了这样一项工作原则，要求数据和资源尽可能快的使整个科学界能够使用。一些尚未完成的基础信息可以使科学界从研究中得到最大的好处，这使得人类基因组计划的数据能够比通常科学界发表成果快得多的速度释放。

1991年NHGRI和DOE制定了一项数据释放政策，要求原始数据在6个月之内必须被释放。1996年在一次由Wellcome基金会发起的百慕大会议上，萨尔斯顿和沃特斯顿提出：希望国际人类基因组序列委员会采纳一项“百慕大”原则的建议，即要求在24小时之内大于1~2000对碱基甚至更大的序列组装片断被释放。美国总统克林顿和英国首相布莱尔在2000年3月的一次联合声明中公开支持了这一建议。

2003年1月，Wellcome基金会在佛罗里达的Fort Lauderdale发起了一次“分享大规模生命科学研究计划数据"的会议，会议中的一次报告认为：“百慕大原则”适用于所有的人类基因组序列的数据，它既包括提交给NCBI和ENSEMBL数据库的原始数据，又包括由全基因组鸟枪法得来的数据。同时该报告也号召科学界对数据产生者所作的贡献给予应有的承认和尊重。

如果没有大规模、高通量和低成本的基因测序技术及策略的发展与调整，我们今天绝对不可能完成人类基因组序列的测序。人类基因组计划一开始就强调新技术的发展。由于先行在12个中心进行了小规模的实验，一系列富含创造性的新技术逐渐取代了传统的测序技术，新技术的应用对整个计划的成功起到了关键的作用。

当然，和许多刚问世的新技术一样，它们难免存在一些小问题。我们寄予重望的毛细管电泳测序仪在1999年研制成功时，在最初的几个月被用于大量测序时效果并不理想。但这一以技术为核心的方法最终使我们得到了满意的结果。到2000年1月，20个测序中心的联合测序能力达到了每秒1000对碱基，而且可以每天24小时连续不断的进行测序，而在80年代中期，就是在设备最先进的实验室每天的测序量也不过1000对碱基而已。

对社会的影响

作为第一个将其预算的一部分用来研究它在社会、法律和伦理方面的影响，人类基因组计划采纳了沃森的建议，将其3~5%的预算用于研究呈指数级增长的人类遗传学知识将会给人类带来什么样的影响。NHGRI和DOE的伦理、法律和社会影响计划在（ELSI）在这方面提供了有效的手段。一个ELSI研究计划影响公众政策的例子是美国40多个州都通过了遗传非歧视性法案。另外一个例子是大约有3000多名法官受到了遗传学基础知识的培训，这对他们以后在法庭上的工作将显得越来越重要。人类基因组计划有远见地考虑伦理、法律和社会影响方面的研究现在已成为其他计划的研究模式。

当人类基因组计划即将完成时，我们设想新的基因组学和以基因组学为基础的医学将会引导科学家们继续探索人类自身的奥秘。至少在可以预见的未来，一些类似的大规模的合作计划还必须加快进行，同时也必须将重要的生物学数据毫无保留地向科学界公开。一些测序中心正在将人类基因组序列和重要模式生物的基因组序列进行比较，这就是正在紧张进行的比较基因组学计划。而一些大的基因组测序组织现在做的工作已远远超过了简单的测序，从功能基因组学、结构基因组学、微生物基因组学和蛋白质组学到人类的单倍型作图。另外一些适用于“大科学”生物学的研究方法还包括生物学数据的产生和维护，以及可以帮助从事基础研究的科学家们探明生物信号传导途径的小分子物质文库的构建和将在许多生命科学领域起作用的微阵列技术的大规模运用。

公众之所以支持我们对人类基因组进行测序是因为它将造福人类。在这生命科学的新世纪，我们要尽快完成人类基因组计划，以促进人类医疗水平提高的这一历史使命。如果基础研究能继续被这样支持下去，我们应该能很快揭开心脏病、肿瘤、糖尿病、精神分裂症等疾病的奥秘。基因组学还使我们能做到“个体化治疗”，即依据每个病人的遗传学背景制定不同的治疗方案。这还将使我们通过研究一些主要疾病发病机理中基因蛋白质相互作用形成的网络来寻找新的药物作用靶点并设计出相应的药物。通过加强对各种传染性疾病易感性和反应性的遗传学因素的研究将会对发展中国家人民的健康状况有巨大的影响。基因组学还可以帮助农学家开发出更多的优良品种、环境科学家想出更好的方法来清除有毒的物质、产业专家设计出更好的工艺流程、能源专家研究出污染少持续性好的新能源。

为了使这些梦想成为现实，我们这些从事生物科学研究的研究者必须基于人类基因组计划中体现出的决心和创造力来进行后续的研究计划。这些挑战绝不仅仅限于生物学家。我们希望一些有识之士能够超越科学和社会的因素、淡化学术和产业的区别、跨越政治和地理的边界加入到这个令人振奋的理解人类本质的事业中来。如果生物学过去的50年在一定程度上预示着未来，那么更好的也一定会来临。

[Science，2003年4月11日]