在世界范围内，创伤已成为继心脏病、恶性肿瘤、脑血管意外之后的第4位死因。在小于45岁的儿童和中青年人群中，创伤则是第一死因。在全身各部位创伤中，颅脑创伤死残率高居第1位。统计数据表明，美国颅脑创伤发生率约为2‰，每年新发生颅脑创伤病人50万，其中10%属于重型颅脑创伤，大约2万人死亡，3万人致残，直接和间接经济损失数百亿美元。伴随全球经济以及现代化交通的高速发展，颅脑创伤越来越成为威胁人类健康的重要问题。减少颅脑创伤发生率和提高颅脑创伤研究治疗水平，是全社会和医学界共同的责任。

 

　　导致颅脑创伤死残的原因包括原发性脑损伤（严重脑干伤、下丘脑伤和脑挫裂伤等）和继发性脑损伤（颅内血肿、脑水肿、神经元凋亡和死亡等）。其中原发性脑损伤是创伤暴力瞬间导致的脑组织损害无法挽回；而继发性脑损伤是伤后逐步形成，可以通过外科手术、药物治疗等方法得到有效的防治。例如，少量颅内出血和局部脑水肿导致颅高压，通过脱水和止血药物等治疗得到有效控制和治疗；或一部分药物治疗无效的病人可以通过开颅清除血肿和减压手术缓解颅高压和脑疝。尽管传统外科开颅手术和药物治疗能挽救不少严重颅脑创伤病人生命，但仍然无法阻断颅脑创伤后早期和围手术期各种神经细胞损害因子（谷氨酸、超载钙离子、自由基、炎性介质等）导致的继发性脑神经元凋亡和死亡等病理过程。

 

　　大量基础和临床应用研究已经证明：颅脑创伤伤后早期和围手术期脑神经细胞异常释放的各种神经损害因子是导致颅脑创伤病人死残的主要病理基础。形成鲜明对比的客观现实是，我国在颅脑创伤导致的继发性脑损害发病机理和治疗新技术等方面缺乏原创性基础研究，特别是有关重型颅脑创伤早期和围手术期脑神经元保护技术及机理的研究严重不足，难以在严重颅脑创伤伤后早期和围手术期采取及时有效的脑保护措施，无法有效阻断继发性脑神经元损害病理过程所导致死残率。所以，如果能在颅脑创伤早期和围手术期采取有效脑神经元保护措施，将有效提高严重颅脑创伤病人的治疗效果。

 

　　2002年美国国立神经疾病与中风研究院（NINDS)邀请34位国际著名颅脑创伤专家、研究员、药学专家一起讨论有关全世界已完成和正在进行的200多项药物治疗颅脑创伤的临床多中心随机双盲研究的疗效、存在问题和原因，其中包括激素、自由基清除剂、钙拮抗剂、谷氨酸受体拮抗剂、生长激素/胰岛素样生长因子、缓激肽拮抗剂、抗癫痫药等。令人遗憾的是，迄今为止还没有一种药物通过前瞻性随机双盲临床对照研究被证实具有确切的疗效。如何开发更加确切有效的颅脑创伤救治新策略是目前颅脑创伤研究面临的严峻挑战。

 

　　大量基础研究表明，颅脑创伤早期遭受原发打击的神经细胞快速大量释放以谷氨酸为主的多种兴奋性神经递质，突触间隙及细胞外液谷氨酸浓度急遽升高，突触后膜上的谷氨酸受体被过度激活，从而对未直接受损的突触后神经细胞造成兴奋毒性，被认为是导致颅脑创伤后继发性脑损害的重要因素。近年来更深一步的研究使人们对谷氨酸兴奋毒性的形成机制及起效环节有了更清晰的认识，具体表现为：

 

　　⑴代谢型谷氨酸受体的发现及功能定位。传统观点认为，谷氨酸的兴奋毒性作用主要通过突触后神经元上的离子型谷氨酸受体实现，表现为：颅脑创伤时谷氨酸激活突触后膜上的NMDA受体开启了配体门控钙通道，导致突触后神经元细胞内钙超载，继而引发细胞死亡或凋亡；而离子型非NMDA受体活化后主要导致钠离子内流，引起神经细胞水肿、坏死；离子型受体中尤以NMDA受体介导的兴奋毒性损害作用最强。近年来，人们开始认识到谷氨酸的另一大类受体――代谢型受体也介导了谷氨酸兴奋毒性的发生发展过程。进一步的研究表明，与离子型受体不同，代谢型受体具有很强的递质释放调控功能。不同亚型受体活化后可产生截然相反的神经毒性或神经保护作用，其作用模式也完全不同。

 

　　⑵钙离子对细胞生存的影响具有“两面性”。传统观点认为，钙是导致多种病理情况下细胞死亡的“最后共同通道”。过多钙进入细胞内激活磷脂酶可直接启动损害细胞的内源性杀伤机制；钙离子与线粒体结合，阻断ATP能量产生的同时还可形成氧自由基造成细胞的脂质过氧化损伤，继而引发细胞坏死或凋亡。颅脑创伤时谷氨酸兴奋毒性介导的细胞内钙超载，使神经细胞结构和功能受损，加重了颅脑创伤后继发性脑损害。然而新的研究表明，钙离子对细胞生存的影响具有“两面性”。当应用离子型谷氨酸受体拮抗剂或钙离子拮抗剂造成胞浆内游离钙离子浓度过低时，尽管减少了钙超载导致的神经细胞死亡，却也可能严重影响到细胞的营养摄取等多种生理机能，促进了神经细胞的凋亡。

 

　　⑶突触前膜谷氨酸释放的“主动调控”现象。过去研究认为，颅脑创伤所致的细胞外液谷氨酸浓度急遽升高是血脑屏障破坏或神经细胞膜损坏后胞质内谷氨酸被动溢出的结果。最新研究发现，突触前膜的谷氨酸释放是一个主动过程，常同时伴有另一种保护性肽类神经递质N-乙酰天冬氨酰谷氨酸（N-acetylaspartylglutamate，NAAG）的释放；NAAG选择性作用于突触前膜的代谢型谷氨酸受体第Ⅱ组第3亚型（GroupⅡmetabotropic glutamate receptor subtype 3,mGluR3），通过减少电压依赖性钙通道的传导，具有极强的抑制谷氨酸进一步释放的作用；NAAG与谷氨酸竞争NMDA受体，还可部分阻断NMDA受体介导的谷氨酸兴奋毒性。可惜的是，NAAG释放后很快即被胶质细胞上的NAAG肽酶水解成N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）及谷氨酸，从而失去上述内源性神经保护作用。

 

　　⑷兴奋毒性进程中以神经突触为亚单位的神经细胞与胶质细胞间的相互作用。以往对颅脑创伤致伤机制和保护机制的研究多聚焦于突触前后神经元的功能，鲜有学者关注对神经元细胞起支撑营养作用的胶质细胞。有关二者在颅脑创伤过程中的相互作用更是知之甚少。近来发现的脑损伤后胶质细胞早期丢失现象已越来越引起重视。由于过度释放于细胞外液的谷氨酸主要通过胶质细胞表面的谷氨酸－钠离子联合转运蛋白（GLT-1&GLAST）经胶质细胞摄取，谷氨酸的兴奋毒性还表现为大量钠离子流入胶质细胞，造成对神经元细胞起支撑营养作用的胶质细胞大量死亡，从而更进一步加重了颅脑外伤后继发性脑损害。胶质细胞受损后TGF-β等生长因子分泌量的显著减少，更是导致神经/胶质细胞间信号转导通路障碍的重要原因。

 

　　上述研究结果表明，脑损伤后谷氨酸兴奋毒性造成的神经细胞死亡并非单一的病理过程，而是原发打击触发神经细胞快速大量释放谷氨酸后的一系列级联反应的结果；脑损伤后谷氨酸兴奋毒性造成的神经细胞死亡也并非只是突触前后神经元相互作用的结果，更是受损神经元、相邻神经元及相邻胶质细胞间相互作用的结果。单纯应用NMDA受体拮抗剂，无法封闭非NMDA离子型受体及代谢型谷氨酸受体介导的兴奋毒性作用。单纯应用钙离子拮抗剂，无法阻断钠离子内流介导的细胞损害，钙离子过低甚至可能诱发神经细胞凋亡。即使哪类药物能彻底消除谷氨酸对突触后神经元的兴奋毒性，突触间高浓度的谷氨酸通过邻近的胶质细胞摄取回收，也会造成对神经细胞起支撑营养作用的胶质细胞大量死亡，最终导致神经细胞的继发性损害。

 

　　此外，传统的神经保护策略主要着眼于通过外源性干预启动外源性神经保护机制也具有明显局限性。具体表现在：神经信号传递及调控过程存在着精细的平衡及反馈机制，抑制任何一条通路，都会相应改变另一种信号转导通路的状态；基础实验及动物研究时为了探明单一因素所起作用，通过理想化设计过分简化实验环境，很难真正模拟人类损伤过程的复杂性及异质性；更重要的是，由于血脑屏障的存在，很多外源性神经保护因子根本无法在颅内达到有效浓度而起到相应的神经保护作用。

　　分析这些作用于谷氨酸兴奋毒性进程中某一分支环节的药物过渡到临床试验时难以取得确切疗效的原因，为我们探索新的神经保护策略指明了有益的方向：（1）只有有效阻断谷氨酸过度释放这个中心启动环节，才有可能彻底逆转颅脑创伤后的谷氨酸兴奋毒性的病理进程；（2）在外源性神经保护屡屡失效的客观背景下，通过某种机制启动继发性脑损害过程中“内源性神经保护机制”，有可能为颅脑创伤治疗提供新策略。

 

　　基于上述理念，近年来学者们最新的研究发现，选择性抑制胶质细胞上的NAAG肽酶活性，能有效抑制内源性神经保护递质NAAG的降解过程，延长NAAG在突触间隙的起效时间，从而能有效启动和放大NAAG的神经保护作用，从源头上显著减少脑外伤后谷氨酸的过度释放，并从多个环节阻断其兴奋毒性的病理进程及显著减少脑外伤造成的神经元及胶质细胞死亡。随着研究的不断深入，颅脑损伤后胶质细胞与神经细胞间的信号传递、相互作用以及继发性脑损害过程的“内源性神经保护机制”的奥秘逐渐揭开，将为颅脑损伤早期和围手术期脑神经保护新策略的选择提供很好的借鉴，同时也将为今后进一步开发脑保护新药奠定扎实的基础。