美国国立卫生研究院（HIN）院长弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins，下图）曾是人类基因组计划（HGP）牵头人，被公认为该研究领域的领袖人物。在纪念人类基因组计划执行10周年之际，柯林斯应《自然》之约撰写的这篇文章中，回顾了过去十年来人类基因组学的发展，并从技术、政策、伙伴关系、药物基因组学和个性化药物的未来等总结出五条关键的经验教训。
2000年6月26日，当人类基因组测序草图完成之际，我有幸参加了在白宫举行的宣布仪式。时任美国总统克林顿说：“今天，全世界都在关注这里，祝贺整个人类基因组首次研究的完成……有了这些深奥的新知识，人类即将获得巨大的、新的能力来治愈疾病。基因组科学将对我们整个一生都有实实在在的影响，并对我们的孩子们的生命影响更大――将对大部分人类疾病（即使不是全部）的诊断、预防和治疗产生根本性变革。”
即使每个人都想在新千年早期听到基因组发展的动向，但总统非常明智地没有预测具体的时间表。当时，我甚至已经为基因组科学的2010年前景做了预测，各种文件都保存得很好，从未丢弃过一个幻灯片文件（即ppt文件），现在可以把我的清单逐字列出：
● 预测性基因检测将对12种情况适用；
● 为减少风险而采取的干预措施将适用于上述12种情况中的几种；
● 很多初级医疗保健的提供者将开始尝试使用基因药物；
● 胚胎植入前的遗传诊断将广泛使用，各界将会对其使用限制展开争论；
● 关于基因歧视的禁令将在美国到位；
● 获取使用基因药物仍将是不公平的，特别是在发展中国家。
公平地说，所有这些预言都变成了现实，它们对基因组学和个性化药物发展提供了重要的经验教训。人类健康革命的诺言依然是很真实的，但那些以某种方式期望一夜之间出现引人注目结果的人可能会感到失望――基因组学遵循的是科技发展第一定律：他们往往过高估计新技术的短期影响，而低估其长期效应。
测序技术的加速度
从2000——2010年的十年，是以基因组科学的惊人加速发展为特征的。随着DNA测序技术的进步，1999——2009年间，测序成本下降了14000倍，14种哺乳动物现已完成测序，许多脊椎动物、无脊椎动物、真菌、植物和微生物完成了基因序列草图或完成测序。比较基因组学也脱颖而出，成为从几年前难以想象的细节水平上去理解进化和基因组功能的强有力手段。
对人类来说，从人类基因组单体型图计划在2002——2005年短短的3年里，就完成了对基因组常见变异的编目分类。随着全基因组测序变得更加实用，研究人员公布了包括南非大主教戴斯蒙德·图图（Desmond Tutu）等13个人的完整基因组序列。2011年，一个国际合作团队将着手使“千人基因组计划”向数据生成阶段过渡。该计划旨在从祖先来自欧洲、亚洲和非洲的1000多人中绘制出高精度的DNA组合序列。
研究整个基因组（不仅仅研究其孤立的片段）结构的决策，是在于理解基因组的功能――尽管这种探索无疑要复杂得多。“DNA元素百科全书计划”（ENCODE，始于2003年，至少持续到2011年）和美国国立卫生研究院（NIH）的“路线图表观基因组计划”（Roadmap Epigenomics Program，2008年启动，经费资助到2013年止），将继续定义人类基因组的“部件清单”，以识别基因（蛋白质编码和非蛋白质编码）的位置、决定基因在某个特定组织中是打开或是关闭的模式――染色质修饰的模式、转录因子和DNA甲基化作用。
关于在医学上的应用，全基因组关联研究（GWAS）现已揭示出惊人数量的常见DNA变异，这些变异对一些常见疾病（如心脏病、糖尿病、癌症和自身免疫性疾病）的患病风险起作用。为了识别不常见的变异，将DNA测序靶向人类基因组的子集的方法已被开发出来，只需花费数千美元，就能对个人DNA蛋白质编码区（外显子或外显子组）的80 —— 90 %进行测序。
基因组研究已对科学进步产生深远的影响。新技术和基因组信息数据库的联合，使普通研究者也能更快地做出发现，而不仅仅是可能。例如，在1990年代初经数年努力、耗资5000万美元完成的对囊性纤维化基因的搜索；如今，一个优秀的研究生在借助互联网、相应的DNA采样、廉价的试剂、一台热循环仪和DNA测序仪，几天之之内就可完成（见图表）。
DNA测序
尚未产生直接影响
然而，基因组研究给临床医学带来的后续影响至今不甚明显。尽管取得了一些重大的进展：研制出治疗部分癌症的强效新药；基因检测能预言乳腺癌患者是否需要化疗；视网膜黄斑变性主要危险因子已被确定；包括超过12种药物的药效被精确预测。但是，公平地说，人类基因组计划尚未对个人保健产生直接的影响。
迄今为止，GWAS能识别的常见疾病遗传性只占一小部分，作出有针对性预测的能力依然十分有限。尽管如此，基于快速增长的GWAS数据库，直接针对消费者市场的遗传风险预测目前正吸引着早期接受者。在亲历了那个过程后，我们找到了可以了解自己的基因型结果的机会，虽然这些预测的临床有效性和实用性很有限。
在未来5年内，这种局面可望得到改变。随着技术的进步，在遗传性中遗漏的的大部分“暗物质”将被发现。在未来3——5年内，伴随着单个基因组测序成本降到1000美元以下，全基因组测序将进入全盛期，从而有助于识别GWAS中遗漏的罕见变异，预测疾病风险和药物疗效的质量将继续提高。
随着成本下降和证据增多，我们有必要获取个人的完整基因组序列，并且把这个信息存在我们的病历中（要有适当的隐私保护措施），其能快速引导预防策略或药物选择。这样做是非常值得的。
从长远来看，基因组革命最深远的后续效应也许是基于对发病机理的分子理解来发展靶向疗法学。尽管这一目标面临耗时长、花费大等挑战，但令人鼓舞的成功范例仍不胜枚举。而且，为识别频发突变，已经对很多肿瘤进行了深入的基因组测序。例如，“癌症基因组图谱”项目已开始揭示大量的治疗机会，包括GWAS已为几十种其他疾病指出了数百个以前未被识别的药物靶标。
DNA取样
目前，NIH正在致力于在私营公司和研究实验室之间构建创新性伙伴关系，并提供了新的资源以催化这种关系：研究人员可通过“分子实验室路线图”计划进行高通量筛选；通过“治疗罕见疾病和被忽略疾病”计划，进行有希望的先导化合物的临床前试验，等等。
最好时刻还未到来
从基因组时代的第一个十年可汲取的经验教训，我认为有5点：
首先，免费、开放式地获取基因组资料对该学科的进步产生了深远的积极效果。即1998—— 2000年进行的“基因组测序竞赛”产生的人类基因组序列，其数据免费供全世界使用，而没有变成商品，这真是一件非常好的事情。
第二，测序技术的发展和功能基因组学作为迄今所取得的成功的关键，必须继续成为公立部门和私人公司投资的一个焦点。尽管在提高DNA测序速度、降低测序成本、评价表观基因组的表达分析和方法上进步明显，但离我们的希望还相距甚远。
第三，个性化医学的成功将继续依赖于对遗传风险和环境风险因子的持久精确地鉴定，以及在现实世界中应用这种信息的能力。为检测这些风险因子以及推进疾病预防和药物基因组计划的实施，将需要精心设计的、大规模的研究项目。
第四，要实现从常见和罕见疾病基因组分析中发现新的药物靶标的希望，需要公立机构-私人公司采取新的合作方式。尤其在研究的早期阶段和为下游商业投资设立的“去风险”项目中，公立机构将扮演一个重要的角色，以促成上述要求的实现。
最后，要保护基因组研究产生的利益，好的决策将是至关重要的。这些决策包括保护个人隐私，对医疗保健提供者和公众进行基因组医学的教育，对认可的预防措施花费应建立适当的医疗保健补偿系统。
安托万·圣埃克苏佩里（Antoine de Saint-Exupéry）在其《沙漠的智慧》一书中写道：“关于未来，你的任务不是去预见，而是让它成为现实。”过去的十年里，基因组学在医学的进步中发挥了异常强大的“激活”作用。只有时间能告诉我们，基因组学的超强能力将带领我们走得多深远。我愿意打赌，最好的时刻还没有到来。
资料来源 Nature
责任编辑 则 鸣