链接化学是诺贝尔化学奖获得者巴利·夏普莱斯教授提出的一套基于快速、高效、几乎定量地合成新化合物的实用方法，为生物靶标、药物设计、药物筛选、基因组学、蛋白质研究，特别是固相界面的功能化提供了新思路、新途径。
巴利·夏普莱斯
链接化学(click chemistry)，又称为点击化学，是2001年度诺贝尔化学奖获得者斯克里普斯研究所的巴利·夏普莱斯（K.B.Sharpless）教授在2000年首先提出的一套强有力、极为可靠而又选择性高的化学新方法。这套方法是继组合化学之后又一给传统有机合成化学带来重大突破的一项新技术，开创了快速、有效、选择性地合成新化合物的合成化学新领域。链接反应易于操作，并能高产率生成目标产物，很少甚至没有副产物，且不受相邻的其他官能团的影响。链接化学自提出就得到了科学工作者的高度关注，并在化学合成、生物靶标、药物设计、酶学研究、遗传学、基因组学、蛋白质组学、免疫学等领域得到广泛应用。
链接化学的基本概念
链接化学是指利用易得的原料，通过高效、可靠、又具有选择性的反应来实现杂原子连接，以及低成本、快速地合成新化合物的一套实用的合成方法。2005年，加利福尼亚大学的Hawker教授与华盛顿大学的Wooley教授在《Science》杂志上发表综述评论指出：“链接化学成功地实现了化学反应的完全专一性、100％产率以及在多种其他功能基团存在时表现出几乎完美的反应惰性”。链接反应的最大突破点在于开辟了一整套以杂原子连接为基础的、快速合成新化合物的组合化学新方法。
链接化学形象地把反应过程描述为像点击鼠标一样简单、高效、通用。这类反应通常具有反应模块化、起始原料或反应物易得、反应操作简单和条件温和，不需溶剂或用一些易于除去的溶剂，反应具有立体选择性、反应收率高、副产物少，产物在生理条件下稳定以及产物易分离、后处理简单等特点。可以毫不夸张地说，链接反应很好地契合了绿色、环保、低碳、可持续发展的理念。
链接化学与药物合成
链接化学在药物化学方面的应用越来越广泛，无论是先导化合物的合成和优化，还是新药的研究中都可以发现链接反应的踪迹。2004年辉瑞制药全球研发中心的Lipinski与Hopkins在《Nature》杂志上发表综述文章指出：“链接化学是生物与医学领域中研究蛋白重组、药物发现与筛选的重要且有效的工具”。通过一些短的反应序列，链接化学可以在实验室制备一系列新颖的、结构复杂并具有多样性的药物先导化合物库，如：五元芳杂环库、非芳杂环化合物库、1，2，3-三唑衍生物库等。
原位链接化学（in situ click chemistry）利用酶为反应模块，选择性地链接各模块组分及合成该酶的抑制剂，包括重要的神经递质、新陈代谢酶及艾滋病毒蛋白酶等。Muldoon等发现HIV-1蛋白酶本身可以作为反应模板，加速产物的生成，并通过链接反应合成了活性较好且具有价格优势的HIV-1蛋白酶抑制剂。同时，链接反应还在糖类共轭化合物的合成、岩藻糖转移酶(fucosyltransferase)抑制剂的原位筛选及乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase)导向的高活性抑制剂的发现中发挥了重要作用。
链接化学与材料制备
链接化学在材料合成及其功能化方面也得到了广泛的应用，如：高效光电材料的合成、纳米粒子的功能化。链接反应应用于高分子化学，可以用于构筑特殊结构的高分子，也可以通过改变功能基团改进聚合物的性能。如：通过聚乙炔基乙烯侧链上的乙炔基和含氟叠氮化合物的链接反应，引起了高分子极大的物理性能变化，提高了聚合物的热稳定性。链接反应在超薄高分子材料的组装、高分子与树枝状分子的制备等领域也得到了广泛应用。
链接化学与生物耦联
链接反应的可靠性、反应物在生理条件下的惰性及温和的反应条件，为体内、体外生物共轭作用的应用提供了极大的便利，并已成功地应用于蛋白质组学、生物有机体、蛋白质和DNA标记等。如Marik等通过链接反应实现了多肽的18F放射性标记，蛋白质、豇豆花叶病毒粒子(cowpea mosaic virus particles)以及细胞的标记与生物耦联。
固体界面的生物功能化
固体界面的生物功能化对于建立生物分子识别模型、发展小分子与蛋白质微阵列以及细胞行为机理研究具有非常重要的作用。芝加哥大学的Mrksich教授在该领域做出了开创性的贡献；然而，要实现生物分子在固体界面的有效固定仍面临许多挑战。Mrksich教授在《Trends in biotechnology》杂志上撰文指出了构筑生物功能化的固体界面面临的问题，即如何应用精确的表面化学反应保证固载的配体具有相同的环境，并保持活性以及如何发展能够精确控制配体接触位点与密度的固定策略。
同时，为了扩展表面的实用性，在制备新型的生物传感器、研究复杂的生物过程，就需要发展更先进、更具有灵活性的功能化的固体界面，如：精确控制配体的密度、能够实现多个配体的固定、原位实时调节配体的活性，其核心就是要在固体表面实现“按需表面反应(surface reaction on demand)”。
然而，要按照我们自己的意愿动态地实现固体界面的功能化是一个极具挑战性的课题。固相界面的生物功能化往往会受到反应缺乏专一性、难以引入具有反应活性基团、产率低、副反应严重等条件的限制。因此，如何构建一个通用、简单、环境友好、特异性强、副产物少、重现性好、对大多数溶剂具有良好兼容性的固相界面功能化的策略，是广大科学工作者致力追求的目标。
链接化学的出现，为实现上述目标提供了一种新的选择。链接反应具有快速、专一、反应条件温和、反应产率几乎为100％、不需进行产物的分离等特点，特别适合生物分子的修饰与固载。采用链接化学的策略，已经成功实现了磁性纳米粒子、金纳米粒子、硅表面等固体表面的生物功能化，并成功应用于磁共振成像、药物靶向、生物示踪、细胞标记等领域。
我们课题组在基于链接化学策略的生物功能化方面也开展了初步的研究工作，其主要内容集中于将链接化学作为一种更加灵活与方便的策略，实现纳米尺度固相界面的功能化，合成新型的生物功能化的光——磁、光——电纳米微粒，为细胞、蛋白质以及生物组织的标记、示踪以及磁性操控提供新的技术手段。
同时，通过对复合纳米微粒表面的生物功能化，研究开发新一代的纳米传感器件。我们将自组装技术与链接反应技术相结合，将生物大分子血红蛋白、辣根过氧化酶以及酪氨酸酶高活性固载于金的表面，成功实现了固体金界面的生物功能化，并在此基础上发展了多种新型的生物电化学传感器件。
结 语
链接反应作为一种方便、简单、高效、经济、绿色的合成方法，为固相界面的高选择性、高稳定性以及按需功能化提供了新策略，使药物靶向、细胞标记、功能成像、疾病诊断、生物传感等领域得到了快速的发展。尽管目前主要集中于基础理论研究阶段，我们相信，随着研究的不断深入，链接化学的研究有望逐步转入实际应用阶段，造福人类。