为什么化学家们要合成分子呢？明摆着（而且真实）的回答是：因为我们需要分子。这就是为什么化学合成仍然充满着活力，并将一如既往地为21世纪提供药物、材料以及商品。这些年年为大家带来福利。2015年，化学家们公开了一种全新的合成方法研制抗癌药物紫杉醇（紫杉酚），以及可以当做杀虫剂的合成物NsA A（nodulisporic acid），还有抗艾滋病的生物碱。

 

　　合成分子的功利原因并不多。一名化学家可能想研究机理问题，诸如化学键的构成。另一名化学家可能出于喜欢，或者对分子复杂的结构感到好奇。研究目的本身的多样性决定了实现这些目的方法的复杂性。科学家们研制分子的根本目的在于他们要把化学与其他科学明确地区分开来：化学制造的过程是一门艺术，就其本身而言值得培养。

 

　　化学合成可以衍生很多东西，比如对现有分子结构的细微修改，或者合成新型材料。全合成，即用简单试剂来合成的一个结构复杂（往往天然）的完整分子，一直以来被认为是艺术的缩影。但有人说，合成复杂分子作为重大项目的时代正在慢慢消失。这些耗时又耗资的工艺可能只得到为数不多的目标分子。目前，科学家们采用地是分子合成的自动组装方法；往后，连合成的路线都可以自动设计。

 

　　那么，我们是否可以认为，精密的分子合成工艺能否堪比人们在电子书籍和按需印刷的时代手工制作一本经典珍品的纸质书籍呢？如果合成被局限为一种例行程式，化学家们会对此感到担心吗？

 

　　化学家们定期讨论（并斥责）关于全合成是不是走到了尽头，但由此往往产生更多的争论。这种争辩是错误的。因为化学合成的方法和动机都是瞬息万变的。于是，我们应该关注合成是如何影响人类的。这种影响可能部分由实用主义所推动。但作为核心学科的化学合成也有教学及审美方面的诉求，这些都有赖于化学方程的功效。

 

　　通过全合成来制造复杂分子可能有诸多缘由。一个世纪以前，研究的主要目的往往是确定一个分子的结构，正如罗伯特·罗宾逊在20世纪40年代对合成士的宁所做的研究：如果你知道反应每一步都发生了什么，你就会知道最终的结果。然而，如今分子的结构分析取得了诸多进展，尤其是晶体学和核磁共振光谱学的发展，那种确定分子结构的动机已经不复存在。

 

　　化学家们合成天然产品的另一个原因是因为产品的实用性。比起从罕见的生物中煞费苦心的提取，化学合成的成本则低了很多。19世纪70年代，染料靛蓝的化学全合成的成功致使靛蓝植物大面积种植的终止，这就是一个非常典型的历史案例。

 

　　今天，化学结构复杂的天然化合物的全合成方法多数太复杂，因此其合成工艺在制药行业的作用并不大。即使是1994年著名的化学全合成得到的紫杉醇也没有创造较好的经济效益（目前它可以通过半合成手段从天然的前体中获得，或者通过发酵）。然而天然产品的全合成可以让化学家们获得非天然的衍生品，这些衍生品可能具有药理作用。例如，科学家们由此发现了新的抗生素。

 

　　再者，通过从零开始地合成复杂的天然分子的实验训练，学生们能够学习到行业需要的实践技能。合成实验也提高了人们对化学基本原理的理解：反应发生的条件和原因；分子形状和功能之间的关系；等。化学合成的能力仍然是下一代化学家必须具备的非常关键的基本功，其合成工艺本身也是化学学科不可或缺的核心部分。同样，缺乏绘画技巧不会给艺术家带来麻烦，但他们的发展空间则因此受到限制。

 

　　或许这就是为什么人们常说具有合成技能的化学家在制药行业最容易找到工作。但尚未明了的是，这些技能是否能够通过研究和制备结构复杂的分子而获得。事实上，马萨诸塞州波士顿福泰制药公司的德瑞克·罗威（Derek Lowe）则认为，制药公司并非看中合成技术本身，而是看中研究过程中快速解决问题的能力和面对挫折的能力。因为像很多有机反应一样，如果没有大量和反复的优化，大多数的药物根本发挥不了治疗作用。

 

　　哈佛大学的乔治·怀特塞兹（George Whitesides）却有着不同角度的担忧。他担心美国研究生做的且目前在中国广泛开展的这类化学全合成实验会使他们徒劳无获。因为从工艺角度来说，合成分子仅仅是寻求另一种制造工艺：如果其他合成路线的成本更低，则最好不要去尝试竞争，外包这个业务即好。

 

　　无论如何，研究方法和研究结果仅仅是人们争论的一小部分，但缘其涉及化学合成的目的而显得尤为重要。21世纪中后期伟大的合成化学家，罗伯特·伍德沃德（Robert Woodward）和埃利亚斯·科里（Elias Corey）备受尊敬，并非因为他们的研究结果，而是因为他们的研究过程，即他们精炼合成路线的方式。伍德沃德认为，化学合成有一种天生的美：“为保证其持续力，化学合成对想象力和创造力形成独特的挑战，如同人类著书、绘画以及追求时尚，或美丽或实用，亦或两者兼得。”

 

　　这些概念只是该领域传说中的一部分。化学合成的里程碑以英雄的口吻讲述，它们的前进道路便是作为优化的范例接受检阅。人们常常用国际象棋的游戏作对比：胜利被视为个人魅力和天赋的成功。一个专业的全合成团队最近更是对他们的执着进行了辩护，他们说，合成“需要在那些付诸实践的人身上发扬美德和培养优点：独创性、艺术品鉴、实验技能、坚持以及性格……容精准科学和精密工艺为一体的双重性让人们体验到过程的刺激和超高的回报”。令众多化学期刊出彩的巴洛克式碳框架常常受到行家们的青睐。

 

　　尽管如此，一些化学家们认为，结构较复杂的天然产品的全合成目前已经达到了顶峰。它们的确存在，但靠蛮力夺取顶峰就显得毫无意义。罗威将此称之为巨大天然产品制造过程中的“人浪-进攻模式”，他开玩笑说，此模式终结于分子全合成的论文无人问津，用他的话说：“使用每个人都已经知道的反应和已经可以预测结果的方法来研究自然会有效果。”

 

　　他说，有用的化学合成即创造新的化合物，一直以来鲜被发现，部分原因是由于该领域的竞争性太强。如果人们能够使用有确定结果的方法，没有人会浪费时间寻找不同的方法。当一些巨大的、复杂的天然产品成为下一个珠穆朗玛峰时，简洁便要成为研究生们追求速度和独创性的牺牲品。

 

　　全合成的倡导者们反驳说，优先权的争夺和攀比谁能在最短的时间合成出最难的分子这种事，现在不常见了。研究的目的不再仅仅是建立理想的结构，而是建立合理的结构。例如，化学家们在产生少量废料以及产生少量副反应的合成路线中寻找一种经济的方法，既环保又可持续。英国剑桥大学的史蒂文·莱（Steven Ley）辛辛苦苦花费22年完成了复杂天然杀虫剂印楝素（azadirachtin）的合成，在2007年他说：“我不必要做第一，方法的简洁才是吸引我的东西。”多亏了合成领域过往巨头们的努力，现在从理论上说几乎任何结构的分子都可以制备出来。问题在于，它的合成是否实用并有推广意义。

　　对于一些化学家们，为了分子而合成分子似乎不再是工艺的顶峰。这大概也反映出化学这一学科整体目标上的变化。怀特塞兹曾经提出，如果化学作为原子和单个分子的科学，那么其通过实验能容易获得的目标就消失了。按照他的说法，化学的未来在于能够研发在一定尺度的范围内具有选择性和功能性的复杂分子系统。或许这就是化学能够在医学、材料、能源和信息领域中发挥其功能的唯一途径。

 

　　再说说药物研制流程中令人扼腕的停滞。尽管原因很复杂，其中一个因素可能是通过筛选和临床试验来优化单一药物分子的漫长的研发旧方法不再是最佳选择。分子医学的未来可能在于相关的分子在“反应场所”（化学空间）发挥的作用，正如细胞中的生物分子所作的一样。毕竟，这是CRISPR-Cas9的基因编辑技术带来的变革。与建筑异曲同工，化学在设计和应用上都需要简洁。

 

　　此外，生命分子的复杂性和多功能性并非来自大量的合成基质和反应，而是来自相当小部分的组合――通过有限的连接反应过程同时遵循自然选择的规律来组合。当然，他们最终会得到结构相当复杂的天然产品。但是“化学空间”（可能产生的分子的反应系统）的理论和试验因为它本身还是未知“黑箱”才显得重要或独特。

 

　　有着合成挑战框架的复杂天然产品并不倾向于制造或转换能量、不倾向于复制、不倾向于信息加工，更不倾向于位移或其他的什么。像大卫?刘和哈佛的合作者们所进行的工作表明，耦合变异和选择的信息导向模式的自然合成机理，可能是制造有用合成分子的有效方法。事实上，那种方法又会产生新的组合方法：成键化学的出现是人们故意在寻找的，而不是希望它会在扩展分子Eiger的过程中出现。这样的研究工作说明，即使分子制造是化学企业的一个重要部分，传统的有机合成并非是唯一，或者最好的方法。

　　对于全合成常见的批判是说它极少在化工或制药行业提供有用的工艺路线：它耗时太久，程序步骤太复杂，产出低效并且成本高昂。如果你想制造一个复杂的分子，你真的需要一大批专门的研究生整夜工作吗？或者还是由机器来完成呢？

 

　　自动合成在多肽和核酸方面已经成为可能，可以通过邮购获得任何序列。低聚糖的合成也可以采用这种方法。因此，我们获得了利润丰厚的肽和低核苷酸药物。与此同时，糖蛋白药物也在研制当中。伊利诺伊大学香槟分校的马丁·伯克（Martin Burke）所做的研究提出，大量种类繁多的小型和中型有机分子也可以这样制备出来。

 

　　伯克使用单元反应来制备具有模块的碳结构。他利用铃木耦合，在靶催化剂催化基础上，使在一个碳上的有机硼酸替代物与另一个碳上的卤素替代物反应。关键的技巧是：首先要控制这个过程进行逐步的反应，其次通过捕获二氧化硅上的每个反应的产物并使其程序自动化，最后是在下一个步骤释放它们。但这种方式不能建构万物。只能按动按钮，快速廉价地获得一系列分子。伯克和他的同事们已经用这样的方法制造出了抗真菌（天然两性霉素B）的且毒性不强的衍生产品。

 

　　自动化并非新鲜事。微流体流动过程进行多步骤合成不需要在每一步提纯，而此过程已经使用了至少十年。在固有的一定温度压力和催化剂条件下可靠的成键反应，即使是合成路线本身目前也能够用机器来制定。

 

　　认为合成会成为日常惯例的想法会令任何从小到大把它当作艺术的人不安。这似乎类似于另一个说法，人工智能终有一天会作曲，会写小说。然而国际象棋的“艺术”已经被蛮力的数字计算所取代。至于化学合成为什么必须有所不同，人们没有根本的答案，其实，为什么有一天“运转中的机器”会不会发现更优越、更流畅和更有效的合成策略这个问题同样没有答案。

 

　　如果此言击中，一些魔力将会消失。但可能会有实际的收益。今天我们需要快速地制造分子，来超越抗生素耐药性的崛起。这一点得到了2010年由英国工程和物理科学研究委员会资助的“拨号分子”项目的承认。该委员会旨在扩大低核苷酸合成的流水线原则，以适用于合成小的有机分子。

 

　　项目的愿景是“在20到40年之间，科学家们将能够使用安全、经济并可持续的过程在有用的时间范围内对终端客户传播任何所需分子”。其目的在于使用计算机算法设计制作目标分子的最佳路线，要有一系列的“点击”反应，有效、可预测并且可靠。其目标是在几天之内可以制造任何给定的分子。

 

　　更轻松的合成可以让化学家们自由思考分子设计：将问题集中在我们值得做些什么。这是目前有效药物开发的另一个重大障碍。伯克解释道，我们还不知道自然如何使用规则来“设计”复杂的天然产物，很大程度上“因为在这个复杂的化学空间里，试验和犯错的过程会因为合成障碍而进展缓慢”。

 

　　化学，与传统制造业殊路同归：它通过设计新工艺和制造新产物这种创新模式来改变未来。今天的汽车和电视机制造方式已不同于过去，那么为什么分子制造应有不同呢？我们需要避免将想象中过去的年代浪漫化，而这种浪漫化就像设计师威廉·莫里斯（William Morris）重温虚构的中世纪的民间工艺品一样。

 

　　与制造更复杂更大的分子相比，提高它们的实用性和有效性更重要。与建筑学一样，化学在设计和应用上都需要简洁。然而，科学界对此至今没有足够的讨论：它们如何重要，如何体现及如何激励。就以自动合成为例吧，这让人联想到数学中的比较。此番争辩是关于一个数学证明是否应该因其本身而知名，而忽略其方法，或者出于简洁和形式，即完成的方式。机器的证明重要吗？这样的问题成为了科学的核心。我们告诉自己，虽然目标是知识和能力，但其实还有其他需要我们珍惜的东西。