几年前在明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所，分子生物学家达伦·贝克（Darren Baker）完成了自己在癌症和衰老领域的博士后研究。当时，贝克想获得国家癌症研究所（NCI）的资助并创建自己的实验室，但是可能性极小。然而，一个看似不太可能受到资助的领域——阿尔茨海默病——向他发出召唤。美国政府已经开始加大对神经退行性疾病的研究支出，因为这类疾病是美国的第六大致死因素，估计到2050年美国会有1 400万名患者。贝克回忆说：“当时就受到激励想去做一些探索工作。”

 

 

　　贝克的博士后研究主要集中于细胞衰老，即细胞老化，当时这还没有与阿尔茨海默病关联起来。但是，通过基因工程让老鼠出现类似阿尔茨海默病的症状，然后给其注射一种杀死衰老细胞的药物，结果老鼠的记忆丧失减轻，脑部变化减少，而记忆丧失和脑部变化正是这种疾病的特点。2017年，这些数据帮助贝克赢得了首笔美国国立卫生研究院（NIH）的独立研究基金，这笔基金不是来自他一度期望依靠的国家癌症研究所，而是来自马里兰州贝塞斯达市的国家老龄化研究所（NIA）。目前，贝克在梅奥诊所拥有一个实验室，有6名研究人员从事抗衰老和阿尔茨海默病的研究。

 

　　NIH希望通过最近对阿尔茨海默病的大量资助吸引一批新的研究人员。多年来，患者权益倡导者一直在提出这个问题：随着美国人口的老龄化，阿尔茨海默病正在造成越来越大的伤害，治疗成本迅速上升。这些预测和“到2025年有效治疗阿尔茨海默病”的目标促使国会在3年内将NIH给阿尔茨海默病及相关痴呆症的资助预算增加到原来的3倍，达到19亿美元。这种猛增的趋势并未结束，2019年的两份NIH支出草案会为该病的研究带来总数为23亿美元的资助——超过了NIH总预算的5%。

 

　　除了1971年发起的抗癌战争和20世纪80年代后期对艾滋病研究的资助激增之外，对一种疾病研究的资助增幅如此巨大，在NIH是没有其他先例的。随着慷慨资助的到来，运营方面的挑战开始显现。NIH的工作人员加班加点，努力审查和处理数千份资助申请，其中也包括2018年4.14亿美元的拨款，这笔款项是国会于2018年3月审批通过的，相当于NIH一些较小研究所的全部预算。

 

　　国家老龄化研究所负责监管这笔新基金，所长理查德·霍德斯（Richard Hodes）称，研究所不仅仅想扩大现有的阿尔茨海默病实验室，还希望从其他领域吸引像贝克这样的研究人员，带来新的观念，而且许多研究人员正在做出回应。研究老龄化问题的西雅图市华盛顿大学教授马特·凯伯林（Matt Kaeberlein）说：“为了争取到这笔基金，几乎所有我认识的人都在他们的资助申请中说到了‘阿尔茨海默病’这个词。”

 

　　这笔专用基金的宣传面临着一个棘手的问题。在治疗阿尔茨海默病方面，唯一通过审批的药物不能阻止神经退行性疾病的发展，只能治疗该病的症状，而且治疗效果也不太好。在过去一年中，基于该领域一些假设（如降低遍布于阿尔茨海默病患者大脑的β-淀粉样斑块水平将会阻止该病的发展等）的几项主要的临床试验都失败了。最近，一种靶向攻击β-淀粉样斑块的抗体在第二阶段试验中呈现出较好的结果。然而，鉴于过去那些受到密切关注的化合物所遭到的失败，许多研究人员仍然对此持有怀疑态度，并希望看到更大规模的第三阶段试验。

 

　　美国官员和一些科学家希望到21世纪20年代中期能形成一种有效的治疗方案，但临床试验的挫折加剧了人们的担忧。纽约市西奈山伊坎医学院阿尔茨海默病研究员塞缪尔·甘迪（SamuelGandy）说：“我确信我们无法实现2025年的目标，看来我们的承诺要落空了。”对于把这么多钱仅仅集中于阿尔茨海默病的研究上，有些研究人员也表示出担心。加州诺瓦托市巴克老龄化研究所的生物学家朱蒂·坎皮西（Judy Campisi）想知道，是否应该多拿出一些资金来支持基础研究，对于这样有针对性的资助，生物医学界“怀有复杂的心情”。

 

　　然而，反对者很少。威斯康星大学麦迪逊分校生物化学家罗莎琳·安德森（Rozalyn Anderson）正在研究通过限制猴子的热量摄入来减缓衰老。目前，她的这项研究工作跟阿尔茨海默病联系起来。她说：“从整体上来说，这没有任何问题，这是一项正在进行中的伟大实践——通过增加资助，更广泛地获取资源，我们可能会为某个特定领域的研究带来重大的创新。”

 

　　华盛顿哥伦比亚特区老龄化研究联盟主席兼首席执行官苏·佩斯钦（Sue Peschin）表示，各种因素综合起来造成了资助金额的激增。家庭对这种曾经隐藏的疾病变得更加公开，倡导者们也变得更加精明。20世纪90年代末，随着大规模的婴儿潮时期出生的人口出现老龄化，芝加哥市的阿尔茨海默病协会和后来的其他团体，开始将阿尔茨海默病患者的治疗看作是一种迫在眉睫的金融危机：阿尔茨海默病每年都要花掉医疗保险和医疗补助部门1860亿美元，到2050年这个数字将猛增至7 500亿美元。

 

　　倡导者们还认为，跟癌症和心脏病等主要疾病杀手相比，美国对阿尔茨海默病提供的资助是不足的。跟艾滋病的投入相比，尤其显得不足：到目前为止，艾滋病研究领域会得到NIH总预算10%的固定资助，每年达到30亿美元，然而遭受该病感染的美国人要少得多。伦敦大学学院阿尔茨海默病研究人员约翰·哈代（JohnHardy）说：“从历史上来讲，神经退行性疾病的研究从来都没有真正享受过同样力度的资助。从某种意义上来说，这是对该情况的一种矫正。”

　　这些信息引起了美国立法者的共鸣，其中包括参议员苏珊·柯林斯（SusanCollins）和时任众议员（现任参议员）的爱德华·马基（EdwardMarkey），他们于1999年共同创立了阿尔茨海默病国会特别工作组。2011年，两位立法者共同起草了《国家阿尔茨海默病项目法案》，该法案要求美国制定计划，加强研究，改善对阿尔茨海默病及相关痴呆症患者的治疗。国会通过该法案之后，NIH的上级主管部门——卫生与人类服务部（HHS）制定了雄心勃勃的目标，最引人瞩目的就是“到2025年，要做到能够预防和有效治疗阿尔茨海默病”。密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院的大卫·霍尔兹曼（DavidHoltzman）说：“对于这个期限，一些研究人员心存疑虑，也许大多数人会觉得这个目标不现实。”

 

　　梅奥诊所的罗纳德·彼得森（RonaldPetersen）是起草HHS计划的顾问委员会主席，他为这项2025年的目标辩护称：“我们想做出一个大胆的声明，而不是‘我们希望能够取得怎样的进步’，这种希望不会激励任何人。”

 

　　随着越来越多的立法者加入其中，2015年国会要求NIH为阿尔茨海默病的研究准备一份“专业判断”的预算，这也是一份实现2025年目标所需要的愿望清单，该清单会绕过联邦预算程序，直接提交给总统和国会。此前，只有癌症和艾滋病的研究才能享受这种特殊待遇。

 

　　早在2012年，游说便开始取得效果。当时，HHS部长凯瑟琳·西贝利斯（Kathleen Sebelius）召开新闻发布会，宣布适度增加阿尔茨海默病研究的资助。这引起了一些科学家的注意，其中包括贝克，他于2015年向国家老龄化研究所提交了资助申请报告。然而，直到2016年奥巴马跟立法者达成一项协议，取消了联邦支出上限之后，对该领域的资助才有了大幅增加，国会提高了NIH的总体预算。此前，NIH的预算已有10年保持不变了。在那个财政年度，NIH流向阿尔茨海默病研究的资金迅速上升了56%，达到9.86亿美元。正如一个官员在博客上所说的那样：国家老龄化研究所在NIH中属于中等规模，而且“几乎是一潭死水”。通过3年的资助增加，该研究所目前已经转变为NIH 27个研究所中的第五大研究机构，总预算达26亿美元。柯林斯在给《科学》杂志的一份声明中说：“我们的持续投资将为数百万遭受阿尔茨海默病影响的家庭带来利益。”

 

　　国家老龄化研究所神经科学部主任埃利泽·马斯里亚（Eliezer Masliah）说：“这笔突然增加的资助太令人难以置信了！我已经在这个领域工作了30多年，我从来没有见过这样的情况，这真是研究阿尔茨海默病的黄金时代！”

 

　　现在，国家老龄化研究所将担负起责任，研究团体也不能浪费这笔资金。根据国家计划，NIH每3年会召开一次会议指导阿尔茨海默病的研究工作，并瞄准最有希望的研究方向。目前，大约有140项治疗试验和预防试验正在进行之中，研究人员正在对药物和锻炼等预防性干预措施进行试验。这笔资金支持了一个致力于新型老鼠研究的联盟，这种老鼠经过基因工程模拟了阿尔茨海默病常见的晚期情形。其他的资金用于基因编辑技术研究，通过编辑阿尔茨海默病的风险基因来模拟这种病，这种风险基因源自干细胞中的神经细胞。

 

　　基础研究人员正在探索新的假设。国家老龄化研究所最近研发了一些新的领域，这些研究可能会替代长期以来占主导地位的观念，如β-淀粉样蛋白沉积在脑细胞之外以及tau蛋白“纠缠”于神经元之内，这些是阿尔茨海默病的关键驱动因素，也是治疗该病的最佳靶标。宣传公告呼吁研究人员要针对探索较少的领域提出申请，如保护基因的作用是怎样的，神经退行性病变对其他物种有什么样的影响，代谢变化对阿尔茨海默病可能有怎样的助推作用。霍德斯说：“这一呼吁使许多人不愿意提交阿尔茨海默病研究基金的申请，部分原因是他们认为自己永远都不会做得出色，只会是局外人。”最近，在一次参议院的听证会上，霍德斯指出，在2015年至2017年期间，有452名研究人员获得了新提供的阿尔茨海默病及相关痴呆症的研究资助，其中27%的人像贝克一样获得了来自NIH的第一笔独立资金，有36%是著名的研究人员，但他们此前从未得到过来自NIH的关于阿尔茨海默病的研究经费（然而，一些研究人员曾从阿尔茨海默病基金会得到资助）。霍德斯说：“我们不仅仅是重复那些失败的试验，我们希望得到不同的结果。”

 

　　马斯里亚说，几年前，NIH用于研究阿尔茨海默病的资金中，大部分用在β-淀粉样蛋白和tau蛋白研究领域，现在60%多的资金用于转化研究，大约70%的资金用于基础研究。北卡罗来纳州杜克大学的卡罗尔·科尔顿（Carol Colton）说：“我相信我们会有更多的资金来探索其他的想法。”科尔顿正在将炎症作为阿尔茨海默病的潜在原因进行研究。然而，她和其他研究人员补充说道：“一些学者呼吁重新审视NIH的拨款提议，有时他们的思想不如国家老龄化研究所的员工那么开放，他们拒绝新领域研究的申请，他们需要转变观念。”

　　为了使研究更广泛，在其他领域已经得到NIH资助的研究人员，如果想在自己的研究中加入阿尔茨海默病的研究，国家老龄化研究所会给他们提供1年的补充资助，希望这笔额外的资金能促使更多的申请提交上来。

 

　　目前，跟国家老龄化研究所其他领域的资助相比，申请阿尔茨海默病的研究资助要容易得多：对于2018年阿尔茨海默病的研究资助申请，经过同行评审，排名在前28%的申请都得到了资助；对于非阿尔茨海默病的研究资助申请，只有排名前19%的申请才能得到资助。霍德斯说：“不过，消息传开后，过去几年中针对阿尔茨海默病研究的高质量申请有了大幅增加，因此，争取资助的竞争仍然很激烈。”

 

　　到目前为止，在国家老龄化研究所受到资助较少的领域，受助者并没有抱怨，有些人甚至提出，他们正在受益，因为老龄化研究领域的竞争者正在转向对阿尔茨海默病的研究。杜克大学心理学家、国家老龄化研究所顾问委员会成员特里·莫菲特（TerrieMoffitt）说：“这笔新注入的专用资金能够增加所有人获得资助的机会。”

 

　　国家老龄化研究所的官员表示，该研究所必须要具备创造力才能应对申请阿尔茨海默病研究资助的发展趋势。2017年夏季，审核资助申请过程中出现了争先恐后、拥挤不堪的场面。2018年，甚至在还不了解最终预算是多少的情况下，国家老龄化研究所就早早地要求申请者提交申请，并对同行评审小组做好了安排。特朗普政府于2017年实施了联邦招聘冻结政策，为审批申请工作增加了压力。直到最近，NIH的招聘冻结政策才取消。

 

　　NIH科学评审中心位于马里兰州的贝塞斯达市，由该中心安排同行评审小组对绝大多数资助申请进行评审。评审专家库的人员数量是有限的，他们是美国的阿尔茨海默病研究人员，他们本身并不参与资助申请，因此相互之间不存在利益冲突。国家老龄化研究所科学评审组组长拉米什·维莫里（RameshVemuri）说，国家老龄化研究所安排评审小组时，也聘用加拿大和欧洲的阿尔茨海默病研究专家。

 

　　临床试验对研究人员来说也不容易。阿尔茨海默病协会首席科学官玛丽亚·卡里罗（MariaCarrillo）说，专注于痴呆症的临床研究人员和神经病理学家供不应求，国家老龄化研究所正在利用基金来吸引他们。另外一个棘手的问题是寻找足够多的临床试验对象，特别是要寻找那些具有高度患病风险但仍未出现症状的人群。一些研究人员认为，淀粉样蛋白分解药物对于这样的人群仍有可能奏效。国家老龄化研究所将推出一项在全国招募试验对象的战略计划，其中还包括提高人们对临床试验的认识。

 

　　2025年目标迫在眉睫，这也是推动大规模研究的动力。卡里罗和其他人员称，在基于β-淀粉样蛋白假说的药物试验即将产生结果时，人们乐观情绪高涨，这时设定了该目标。但是，甘迪指出，如果患者必须早在症状出现之前就开始抗淀粉样蛋白治疗，那么要想看到临床效果可能需要几十年的时间。通过对不同的疾病机理进行研究，在期限之前完成目标的可能性将会很小，因为这样的治疗方法还差很远。尽管如此，霍尔兹曼还是希望从抗淀粉样蛋白治疗试验中获得好消息。他说：“某项成果可能会在2025年之前获批，但这不是最重要的，我希望通过成果获批使所有的研究人员受到激励，因为我们不仅需要来自NIH的资金，我们还需要制药行业的支持。”他希望不要出现辉瑞公司那样的情况（辉瑞公司2018年宣布放弃阿尔茨海默病的研究）。

 

　　一些研究人员指出，NIH对其他疾病的“战争”也只是取得了部分成效：对艾滋病的资助并没有导致治愈方案或疫苗的诞生，只是研制出的药物能使感染艾滋病病毒的患者过上接近正常的生活；对癌症的资助获得了一些提高生存率的治疗方案，但是癌症仍然是美国第二大致死因素。

 

　　这段历史让NIH前院长哈罗德·瓦默斯（Harold Varmus）对2025年的目标持有谨慎态度。他说：“没有人否认对阿尔茨海默病的研究亟须取得进展，但是我希望不要对其限定日期。”

 

　　霍德斯承认，就像真正的战争一样，同疾病进行的战争所持续的时间可能会比任何人先前想象的时间，或担心将会持续的时间还要长。但是，这并不意味着向阿尔茨海默病发起全面攻势是错误的。霍德斯说：“如果到2025年还没有实现我们想达到的目标，我不会就此作罢，不会以宣布失败而告终。”