盛春泉
专攻真菌的启明星
选择2009级星友、海军军医大学（原第二军医大学）药学院的盛春泉教授作为本期启明星专访对象要追溯到2018年6月的岳阳论坛，那是上海中医药大学启明星联谊会组织的青年学者论坛，以会议举办地岳阳医院命名。盛春泉是那次论坛的特邀报告嘉宾，他所做的题为“抗真菌药物设计和新药研发”的报告让人印象深刻。报告中讲到全球有25%以上的人受到程度不等的浅部真菌感染的困扰，这种病虽不足以致命，但它带来的瘙痒，特别它的经久难愈，凡受其困扰者无不对之印象深刻，所谓顽症，真菌感染可能要排在最前面一类了。笔者采访过诸多启明星，但专攻真菌的还是第一位，听报告时就想日后有时间一定要访问这位真菌研究者。触发笔者急于与盛教授联系的是近日一则“超级真菌在美暴发”的新闻在网络上广泛流传。新闻称，美国已有上百例确诊病例，中国也有18例临床感染病例。一旦感染这种真菌，致死率超过60%，近50%的感染者会在90天内死亡。这种菌类感染一旦蔓延开来，是一件非常可怕的事，也因此，美国疾病控制与预防中心（CDC）、国际卫生组织无不高度紧张，连连发布预警信息。这些因素加在一起，启明星中的抗真菌药物研究专家就成为合适而急切的访问人选了。
采访地点在位于国和路325号的海军军医大学药学院，这是一处距海军军医大学本部约有20分钟步行距离的独立院落。进入院里除了感觉静谧之外还有一丝历史的沧桑感，树多路阔，院里楼宇大多已经斑驳。坐定后盛春泉告知海军军医大学药学院历史悠久，这个院子也是中国抗真菌药物研究从无到有、由弱变强的见证者。
那天在办公室里接待我们的盛春泉一身戎装，显得格外精神，坐定后盛春泉解释说，部队对着装有要求，正式场合一定要着军装，“你们是贵宾，接受启明星采访是重要事情，所以我就穿制服了。”我们的访问也就从他如何与军医院校结缘，如何走上真菌研究之路开始。
受训于海军军医的摇篮
盛春泉1978年出生于江苏启东，1996年以本校理科第一名的成绩考上了第二军医大学。那时的军医大学在考生中非常热门：一方面，医学本来就是比较热门的专业；另一方面，当时的年轻人大都有参军报国的志向。加之二军大位于上海，三个因素致使竞争相当激烈。盛春泉回忆，二军大当年高考的录取分数比复旦交大还要高，一般一个专业在某个省里只有两三个名额，所以那时的二军大里有各省的高考状元也不足为奇。1996年，盛春泉进入第二军医大学，专业是4年制的药学。药学院就在国和路的这处院落，在这里待了20多年的他讲起这里的变迁如数家珍：二军大药学的历史可谓悠久，可以追溯到1906年的北洋军医学堂药科；第二军医大学的前身是民国时代的国防医学院，二军大药学院始建于1949年。盛春泉特别提到了自己的“师爷”（导师的导师）杨济秋教授，杨教授就是原国防医学院的教授。1949年后，国防医学院的一部分教授留在了二军大，杨教授是其中之一。目前，二军大药学院是全军唯一培养各类高层次药学人才的教学科研基地，近70年来为军队和地方培养输送了数以万计的药学专业人才。讲述中盛春泉流露出对二军大药学院深深的感情以及自己作为二军大人的骄傲。
盛春泉在进入二军大之前，对药物学并没有太多的了解，经过几年的学习，他对药学，特别是药物化学研究越来越感兴趣，这是新药研发的基础学科。然而，要想在二军大继续学习深造却不是那么容易的，只有综合评价进入前8%的学生才能继续读研。盛春泉所在的药学专业当年只有4个读研名额，但他以优异成绩获得了保送读研的机会。2000年，盛春泉开始了他的研究生学习生涯，师从药学院院长张万年教授，从事抗真菌药物的研究与开发。
从无到有，由仿到创
盛春泉告诉我们，二军大抗真菌药物的研究经历了三代人，从他的师爷杨济秋教授开始。1979年的对越自卫反击战中，我方前线部队在战地中深受真菌感染疾病侵袭，由真菌感染引发的疾病成为我方将士非战斗减员的主要因素。二军大临危受命，领受中央军委下达的任务：按时按质完成抗真菌药物酮康唑的仿制任务，交付前线使用。二军大药学院接到任务后紧锣密鼓部署了抗真菌药物的仿制研究，在杨济秋教授与刘丽琳教授的带领下短时间内成功仿制出了当时最好的外用抗真菌药物酮康唑，并立即应用到一线部队，为打赢对越自卫反击战做出了贡献，受到中央军委嘉奖。国防的需求刺激了学科的发展，杨教授这一代科学家由仿制国外最新药物开始了抗真菌药物研发，抗真菌药物的研究方向就此在二军大药学院确立下来。
90年代初，盛春泉的导师张万年教授带领团队转向抗真菌新药的创制研究。特别到了2001年中国加入WTO后，研发有自主知识产权的药物成为我国医药业发展的不二选择。张万年教授带领团队从基础研究开始，针对浅部真菌病研发新药产品，建立了集分子设计、化学合成和活性筛选三大系统为一体的抗真菌药物创新设计技术平台。
盛春泉的研究团队
盛春泉在张教授的指导下，从研究生开始研制酮康唑的升级版抗真菌药物。目前，他们研制的化药1.1类抗真菌药艾迪康唑已完成Ⅲ期临床试验，应用于15家医院近千例患者。广大受浅部真菌感染困扰的患者熟悉的酮康唑、咪康唑、联苯苄唑等抗真菌外用药虽然能起到一定抑制作用，但这类药物存在容易复发、药物稳定性差、易氧化失效等缺点。相比上述药物，艾迪康唑的有效率、痊愈率和近远期疗效都略胜一筹，有望成为国内第一个有自主知识产权的治疗浅部真菌感染的药物。以艾迪康唑为代表的研究成果表征着二军大药学院研发团队在跟踪创新上取得了实质性的进步，建立起了抗真菌药物的自主研发体系，满足了治疗浅部真菌感染药物的研发需求。但是，这与二军大药学研究几代人的夙愿——研发出我们自己独创的、更有效的新型抗真菌药物还有差距，原创药的研究依然还在路上。
能走到今天，得益于启明星等一系列人才计划
2009年以来，盛春泉在抗真菌药物结构优化的基础上，逐渐转向了原创型新药研究。他为我们做了些科普，真菌感染一般分为两类：一类是浅部真菌感染，以足癣和体股癣为代表，虽然不致命，但却是困扰生活的顽疾，属于常见病和多发病，全球约有25%（17亿人）的人受到过真菌感染的困扰；另一类是深部真菌疾病，主要侵犯脏器和黏膜，一旦感染，死亡率非常高，但有正常免疫的人被感染的概率并不高，而免疫缺陷患者（艾滋病患者、器官移植服抗排异药物者、肿瘤接受化疗者、ICU病患等）则是深部真菌感染的高危人群，这类感染人群虽然较少，但是具有发病率高和死亡率高的特点（关于真菌感染及其应对包括最近广受关注的超级真菌话题，可参见本期盛春泉的署名文章）。
盛春泉2009年的启明星课题就是支持他开展关于深部真菌感染药物的研究，针对抗真菌药物的一个全新作用靶点N-肉豆蔻酰基转移酶，通过合理设计获得了迄今抗真菌活性最好的小分子化合物。在此基础上，盛春泉又先后获得启明星跟踪（2012年）、市科委生物医药处重点攻关项目（2014年）支持，获得了一系列抗耐药先导化合物，并发现了一个抗真菌的候选药，完成了从活性小分子化合物到先导化合物，再到候选新药的研究。2016年，盛春泉入选市科委优秀学术带头人计划，支持他进一步研究抗真菌原创药物。盛春泉深有感慨地说，在启明星计划后他先后获得市科委三个项目的支持，都是支持他在同一个研究方向上延续做下去，也就是通过发现和确认全新的针对性靶点，寻找具有良好疗效的全新结构的小分子化合物，并在此基础上形成候选药物，研制原创药物。正是在这种有眼光的、持之以恒的人才计划的持续支持下，盛春泉团队在2018年发现了针对隐球菌脑膜炎的具有全新机制的候选新药，其药效更强、抗真菌谱更广，疗效显著优于氟康唑，对氟康唑的耐药感染也有较好的效果。
从盛春泉的讲述中，我们约略知道了二军大药学院抗真菌药物半个世纪的发展，经历了从杨济秋教授到张万年教授再到盛春泉教授三代人，也经历了从“仿制药→创制药→原创药”的三个发展阶段，当然目前还是处在原创药的早期阶段。经过半个多世纪的发展，二军大抗真菌药物的研发已由浅及深（浅部真菌到深部真菌），由仿到创，从跟踪模拟创新到原始创新，研究工作已形成了自己的特色，并在国际上产生了较大的影响。
抗真菌之路任重道远
在我们此次采访的前几日，美国多地暴发“超级真菌”的新闻上了热搜。知道我们关切，采访中，盛春泉多次提到超级真菌：免疫功能正常的人一般不会受到感染，目前发现的病例基本都是医院里免疫缺损的高危人群。一方面，耳念珠菌具有多重耐药性，这意味着它可以抵抗多种抗真菌药物，临床常用的氟康唑对它束手无策；另一方面，耳念珠菌的诊断和鉴定较困难，在没有特定技术的情况下，可能会错误地鉴定为其他念珠菌而延误病情。超级真菌能长时间存活于患者和医护人员的皮肤及医院设施表面，若感染控制措施不力，很容易导致院内暴发性感染。这些都是超级真菌受到各国疾控中心关注的原因。经媒体报道，超级真菌的危害性和致命性也越来越为公众所熟知。
作为专业人士，盛春泉不仅对超级真菌的最新动向了然于胸，而且事实上他们也早有动作。我国于2018年5月报道了国内的首个病例，目前发现18个病例。针对这一严峻而棘手的难题，国内真菌病诊疗权威专家、长征医院皮肤科的廖万清院士第一时间拿到了样本，盛春泉及其同事也在第一时间与廖院士团队合作，提供可供筛选的化合物，期望获得对耳念珠菌具有强效抑制作用的全新分子，为进一步研发抗耐药真菌感染的原创新药提供支撑。事实上，盛春泉与廖院士团队早就是紧密的合作者，他们合作的课题“重要真菌病的临床诊治与干预策略”2015年获得国家科技进步二等奖。这次“超级真菌”事件对外公布后，廖院士就与盛春泉对接下来如何尽快找到能够对抗超级真菌的药物做了部署。
盛春泉说，目前来看，对“超级真菌”虽不必过分恐慌，但一年不到超级真菌频繁拉响警报也警醒我们，抗生素滥用的恶果已经初显，目前学术界、临床医学对“超级真菌”的来源和传播及对其如何有效控制和预防等问题仍知之甚少，亟须进一步研究。
半个世纪坚守终会成正果
这次对盛春泉的访问，不仅让我们了解了一位从事抗真菌药物研发的启明星的成长之路，也让我们有机会走近国内一个非常具有特色的抗真菌药物研发团队，其最大的特点是在一个认准的方向上长期坚持且开展系统、深入的研究。从杨济秋教授到张万年教授再到盛春泉教授，三代人前后历经40余年，锲而不舍，认准一个方向深耕不止，在抗真菌药物的研制上开创了从仿制到创制到原创的创新之路。
屈指算来，盛春泉从事抗真菌药物研究已近20年，在基础研究方面建立了基于靶标的精准药物设计和基于多样性化合物库表型筛选的新药发现技术体系，并将其成功应用于抗真菌药物和多靶点抗肿瘤药物研究。这些研究成果不仅凝结在上百篇SCI论文中（其中不乏高影响因子论文和高被引论文），更体现在一系列先导化合物和候选药物中。他和李剑教授合著的专著《药物结构优化——设计策略和经验规则》（2017年）已成为制药行业研发人员常用的参考书籍；另一本英文专著《蛋白﹣蛋白相互作用小分子抑制剂》（Targeting Protein-Protein Interactions by Small Molecules）也于2018年出版上市。
盛春泉的两本专著
盛春泉的成长之路上除得到两次启明星计划资助，还先后得到国家“优秀青年科学基金”、科技部“863青年科学家”、教育部“青年长江学者”以及“国家杰出青年科学基金”和“万人计划”领军人才等人才计划的支持。
盛春泉说接下来的几年里，围绕抗深部真菌感染进行原创新药的研究与开发将是他和团队的主攻方向。深部真菌感染往往不会单独发生，而是与重大疾病合并感染，比如白血病往往伴随着致命的深部真菌感染。针对这些复杂疾病的合并感染，盛春泉希望通过设计策略，发明一些针对多靶点的分子化合物，使其能够同时治疗重大疾病和深部真菌感染。“这个过程中我们将重点培养青年人才，将几代人的研究传承下去，希望在国和路这幢院落里能成就一个国际知名、国内领先的抗真菌药物的研发团队。”
梁偲、江世亮写于2019年4月21日