如果说新冠病毒入侵人体细胞就像一场探戈，那么要成舞就需要三个舞伴。舞起于ACE2受体，这一蛋白质位于人体细胞表面，在与第二个舞伴——COVID-19的罪魁祸首——SARS-CoV-2病毒“牵手”后能让病毒进入并感染细胞。如今新加入了第三个舞伴——另一个存在于人体细胞表面的蛋白质。这一场由两个蛋白与一个病毒共舞的“蛋白质三人探戈”让SARS-CoV-2病毒的细胞入侵能力、自我复制能力和致病能力都获得了增强。
COVID-19已经在全世界范围内造成了经济与医疗系统的严重损害。为了抗击疫情，全世界都在以前所未有的力度研发疫苗和其他治疗方法。但如果要让这些努力不付诸东流，理解病毒入侵细胞的原理就十分关键了。为此，两支研究组经各自的研究，分别都发现一种名为“神经纤毛蛋白-1”（NRP-1）的受体蛋白是SARS-CoV-2病毒入侵并感染人体病毒的另一入口，研究成果以两篇论文的形式刊登在近期的《科学》杂志上。这一意外发现可谓重大突破，由于此前科学家认为NRP-1的主要作用是帮助神经元建立正确连接和协助血管生长，没人会想到NRP-1会成为SARS-CoV-2入侵神经系统的突破口。
我和我的同事对这些研究报告特别感兴趣，因为作为研究疼痛信号的触发及其大脑传导机制的神经学家，我们过去也一直在研究NRP-1的相关活动。在我们最近的一篇论文里，我们展示了NRP-1是如何与疼痛信号相关联，并在被SARS-CoV-2病毒附着后如何阻断疼痛信号传导并缓解疼痛的。现在最新的研究显示NRP-1是COVID-19病毒感染细胞的独立窗口，这一发现也许能带来找到病毒阻断方法的新启示。
NRP-1协助SARS-CoV-2进入细胞
一种位于SARS-CoV-2病毒外表面、名叫刺突蛋白的蛋白质能够与人体细胞的蛋白质受体结合。在鉴定出新冠病毒的刺突蛋白有个小片段与已知的能与NRP蛋白受体结合的人蛋白质结合区序列相似时，两个研究组都意识到了NRP-1可能是新冠病毒感染细胞的关键所在。
布里斯托大学的詹姆斯 · 戴利（James L. Daly）及其同事利用一种名为X射线晶体衍射的技术（这一技术能够在单原子级别的分辨率下观察到刺突蛋白的三维结构）及其他生物化学方法研究后发现，刺突蛋白的一段短序列能够与NRP-1结合。
实验表明，在实验室培养的缺乏NRP-1蛋白的人体细胞里，能被SARS-CoV-2病毒感染的细胞与正常细胞相比数量要更少。
在同时含有ACE2和NRP-1蛋白的细胞中，能被SARS-CoV-2感染的细胞数量要多于仅有一种蛋白质受体的细胞被病毒感染的数量。
戴利和他的同事证明，如果利用一种名为EG00229的小分子蛋白或抗体去阻止刺突蛋白结合NRP-1，那么SARS-CoV-2就会少感染一些细胞。
运用类似的办法，一个由德国慕尼黑工业大学和芬兰赫尔辛基大学领导的国际研究小组也得到了与上述研究相同的结论。具体来说，这一研究组的研究成果表明NRP-1于SARS-CoV-2病毒入侵和感染人体细胞而言至关重要。
通过用抗体阻断NRP-1受体蛋白的某一区域，研究人员证明从COVID-19患者身上采集的SARS-CoV-2病毒不能感染细胞。
来自新冠病毒的刺突蛋白能够阻止人血管内皮生长因子A与人体细胞上的NRP-1相互作用，从而阻断疼痛信号的传导
在另一项实验中，慕尼黑工业大学的卢多维科 · 坎图蒂-卡斯特韦特里（Ludovico Cantuti-Castelvetri）和他的同事将银粒子附着在人工合成的刺突蛋白上，发现这些粒子可以进入表面存在NRP-1的细胞。当他们在活老鼠身上进行在体实验时，他们发现银粒子进入分布在鼻腔内侧的外壁细胞内。研究人员还惊讶地发现，这些刺突蛋白还能够进入脑内的神经元和血管之中。
利用尸检采集的人体组织样本，坎图蒂-卡斯特韦特及其同事指出NRP-1存在于人呼吸道和鼻腔内侧外壁，而这些地方未发现ACE2的存在。这说明NRP-1为COVID-19病毒感染细胞提供了单独的通道。
此外，COVID-19患者鼻腔内侧采集的细胞中，NRP-1蛋白阳性的细胞同样也对刺突蛋白呈阳性反应。这些发现证实了在人体内没有ACE2蛋白的地方，刺突蛋白是利用NRP-1蛋白来感染人体细胞的。
NRP-1蛋白可以阻断病毒、癌症和疼痛感
我们课题组近期发表的一篇论文展示了一项令人意外的研究成果，即SARS-CoV-2刺突蛋白具有缓解疼痛的效果。更令人吃惊的是，我们发现这一镇痛作用涉及NRP-1蛋白受体。
我们证实，刺突蛋白能够阻止其他蛋白质与NRP-1结合，这就能够阻断疼痛信号，从而带来疼痛的缓解。这是因为人体内多种细胞都能合成的一种名为血管内皮生长因子A（简称VEGF-A）的蛋白质在正常情况下能够与NRP-1结合，由此通过兴奋传递疼痛信息的神经元来启动疼痛信号的传递过程。
所以，病毒向我们提供了一个能处理慢性疼痛的潜在新靶点——NRP-1受体。如果现在我们能破译NRP-1是如何参与到疼痛信号中来的话，我们就能以它为靶点设计阻断疼痛的办法。
如今，我们在实验室内利用刺突蛋白与NRP-1的相互作用来设计新的疼痛抑制剂。我们发表在BioRxiv生物预印本服务器上的一篇论文报道了已被我们鉴定出、可模仿刺突蛋白结合NRP-1的一系列新化合物，这些分子具有可以干预NRP-1作用的潜力，作用范围包括了阻止SARS-CoV-2病毒的入侵、阻断疼痛信号甚至是癌症发生。
更多新“舞伴”正逐一出现
两个课题组的研究结果都显示NRP-1可以作为COVID-19治疗的潜在新靶点，这将我们所有人的注意力都集中到了NRP-1上。
这些研究结果还意味着对抗刺突蛋白疫苗的研发产生影响。也许最重要的影响就是刺突蛋白上NRP-1结合区可以作为预防COVID-19的靶点。因为其他大量的传人病毒，包括埃博拉、HIV-1以及高度致命的禽流感病毒株也具有与刺突蛋白相同的特征序列，NRP-1或许是多种病毒入侵细胞的混合媒介。
但似乎这还没有结束，更多参与到这场探戈的舞伴已逐步浮现了出来。含FYVE指磷酸肌醇激酶（PIKFyve激酶）和CD147这两种蛋白质已经显示出具有结合刺突蛋白并协助病毒进入细胞的能力。至于二者是打主力还是充当ACE2和NRP-1的副手，我们就要拭目以待了。
资料来源 theconversation.com
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本文作者拉杰什·康纳（Rajesh Khanna ）是亚利桑那大学药理学教授；欧宾·穆塔尔（Aubin Moutal ）是亚利桑那大学药理学研究助理教授。