科研人员终于看到某些嗅觉感受器（又称嗅觉受体）是如何与气味分子结合的。这项研究工作使得我们对这些最为神秘和多能的感官有了全新的洞察。
触角（譬如图中显示的果蝇触角）上的受器赋予昆虫敏锐的气味嗅探能力，昆虫要生存下去需要有这种能力。嗅觉至今仍然是我们了解得最少的感官，但最新研究已经揭晓了某些昆虫感觉过程的关键部分
对于大多数动物而言，最为重要的感觉始终是嗅觉，而非视觉。嗅觉使得动物能够找到食物，躲避危险，吸引交配对象；嗅觉支配动物的感知能力，引导它们的行为；它指示动物如何解读和响应周围的海量感觉信息。
哈佛大学医学院的神经生物学家鲍勃 · 达塔（Bob Datta）说：“生命体是如何与自然界里的化学物质进行交流的？这个问题对于理解我们自身、弄懂我们如何纵横宇宙极为重要。”
然而，在我们的感觉之中，嗅觉可能也是我们了解得最不充分的一种，部分原因是嗅觉必须处理的输入信息很复杂。我们或许会给某种气味打上单一气味的标签，譬如早上的咖啡味，夏日暴雨后的湿润青草味，洗发水或香水的气味。但这些气味往往是数百种化学物质的混合。对于一只动物来说，它要嗅探和区分许多种对于生存至关重要的香臭气味的话，它的嗅感觉神经元上数量有限的感受器必须能以某种方式识别出大量化合物。因此，单个感受器都得要能对多种多样、看起来毫无关联的气味分子做出响应。
对于选择性的化学交互作用趋向于如何运作，传统上认为它由锁钥模型支配，而嗅觉感受器的“一器多能”与锁钥模型并不一致。“在高中生物课上，我学习到配体-受体交互作用。”罗格斯大学的分子生物学家安妮卡 · 巴伯（Annika Barber）说：“某样东西必须精确地适应一个位点，再改变蛋白质的原子排列，随后它就能起效。”
现在，最新研究工作已经向前迈出决定性的、备受期待的一步，阐明了嗅觉过程的初始阶段。在2021年8月刊载在《自然》杂志的论文中，洛克菲勒大学的一组科研人员首次从分子层面观察了与气味分子相连时的嗅觉感受器。瑞士洛桑大学的生物学家理查德 · 本顿（Richard Benton）说，自从嗅觉感受器在30年前被人发现起，“那一直是该领域研究人员的梦想”，而本顿本人并未参与这项新研究。
科研人员描述了石蛃的嗅觉感受器的特征。石蛃是一种无翅昆虫，它的嗅觉系统较为简单且原始，使得它成为理想的实验对象
达塔说：“这无疑是一篇里程碑式的论文，尽管我们在好久以前已经将嗅觉感受器作为分子来处理，但还没有真正亲眼见到气味分子与嗅觉感受器连接时该受体的模样。”
研究结果有助于证实动物是如何识别和区分大量气味的。它也阐明了嗅觉感受器活动的关键原理，这些原理对于化学感知的进化、对于理解其他神经系统和神经过程是如何工作的、对于靶向药物和驱蚊剂研发之类的实际应用来说，也许有着深远的含意。
好几种假说在相互竞争，试图解释嗅觉感受器是如何实现必需的灵活性的。一些科学家提出，嗅觉感受器对于气味分子的单个特征（譬如外形或尺寸）做出响应；然后大脑可以从某组输入信息中识别出一个气味。其他科研人员的假定是，每个嗅觉感受器拥有多个连接位点，使得不同种类的化合物能够对接。但是要弄明白哪个想法正确，科研人员需要看到嗅觉感受器的实际结构。
洛克菲勒大学的团队转而研究起石蛃嗅觉感受器的交互作用。石蛃是一种原始的栖息于地下的昆虫，拥有一种特别简单的嗅觉感受器系统。
在昆虫中，嗅觉感受器是在气味分子与之连接时激活的离子通道。它们也许是自然界中最大规模和最多样的一大类离子通道，在全球的昆虫物种中拥有数百万个变种。因此它们必须小心地平衡普遍性和特异性，保持足够的灵活性，从而能探测大量潜在的气味，同时又有足够的选择性，能可靠地识别出重要的气味。在不同物种或不同环境中，这些离子通道有着显著的差异。这些差别的程度可谓“差之毫厘，失之千里”。
那么允许这些离子通道游走于分界线、并朝那个方向进化的机制是什么？“光想想，就知道那是一个疯狂的系统，” 来自洛克菲勒大学领衔该研究的神经科学家瓦妮莎 · 鲁塔（Vanessa Ruta）表示，“于是我们意识到，要洞察这个问题的最好途径大概是解析其结构。”
用来确定蛋白质三维分子结构的传统方法对于嗅觉感受器效果不彰，因为嗅觉感受器在传统方法分析结构所需的条件下往往会错误折叠、表现异常或者变得难以分辨。但是，近年的技术进步——最令人瞩目的是一种名叫低温电子显微镜的成像技术——使得鲁塔和同事可以进行新的尝试。
他们观察了石蛃嗅觉感受器在三种不同配置下的结构，分别是嗅觉感受器本身、与一种名叫丁香油酚的常见气味分子连接时，以及与避蚊胺（DEET）连接时。为了弄懂气味连接如何打开离子通道，单个嗅觉受体如何能探测外形和尺寸大相径庭的化学物质，他们比较了那些结构——细致到单个原子的程度。“它实际上十分美妙。”鲁塔说。
科研人员发现，尽管避蚊胺和丁香油酚分子的相似之处不多，但它们都对接嗅觉感受器的同一个位点。那个位点原来是一个有着简单几何结构的深囊袋，囊袋内衬有许多氨基酸，这些氨基酸促进宽松的弱交互作用；丁香油酚和避蚊胺利用不同的交互作用来接入囊袋。进一步的计算建模显示，每个分子都能沿着许多不同方向连接位点，而许多其他种类的气味化合物——尽管并非全部——都能以相似的方式连接受体。这并非锁钥机制，而是“一码普适”的方式。
受体“更多地基于整体去识别分子，而不是仅仅探测任何一种特定的结构特征。”鲁塔说，“这是一种十分不同的化学逻辑。”
当鲁塔和研究团队给嗅觉感受器的囊袋引入变化，他们发现，甚至单个氨基酸的突变都足以改变囊袋的连接性能，而这反过来足够影响受体与许多化合物的交互作用，彻底重新配置嗅觉感受器的响应物。譬如说，将囊袋加宽的话，能提升它对避蚊胺的亲和力，而降低它对丁香油酚的亲和力，丁香油酚也许是因为分子尺寸较小而无法同样紧密地接入囊袋。这样的变化也会对嗅觉感受器较为宽广的气味嗅探范围产生许多下游效应，科研人员还未准备好鉴别那些效应。
该研究团队的观察也许解释了昆虫嗅觉感受器怎么能如此迅速地进化，在各物种之中分岔成这么多种不同类型。鲁塔这么说道，每个昆虫物种也许都已经进化出“一组独一无二的嗅觉感受器，真正适合它的特定化学区位”。
“这告诉我们，嗅觉感受器没那么简单，不只是感受器松散地与一些配体交互。”达塔说道。嗅觉感受器围绕着一个连接囊袋建构而成，拥有一份它能对哪些化学物质做出响应的设定档，而通过最细小的调节都能改写那份设定档。让嗅觉感受器自由地探索广泛的化学物质，就能加速感受器的进化。
嗅觉感受器的构造也支持了上述观点。鲁塔和同事发现，嗅觉感受器由离子通道中心孔道上四个松散绑定着的蛋白质亚单元组成，形成类似于花瓣的结构。随着嗅觉感受器的多样化和进化，只有中心区域需要保持不变；控制嗅觉感受器其余单元的遗传序列则受到较少约束。这种结构组织意味着嗅觉感受器能适应广泛的多样化。
洛克菲勒大学的神经科学家瓦妮莎·鲁塔转向结构生物学，对单个嗅觉感受器如何感知许多种不同的气味分子的问题获得全新的理解
受体层面受到这样轻度的进化约束大概给嗅神经回路施加了适当的选择压力：神经系统需要良好的机制来解码紊乱的受体活动模式。“实际上，嗅觉系统已经进化了不少，能接收任意的受体激活模式，通过学习和经验来赋予它们功能。”鲁塔说。
然而，让人着迷的是，神经系统似乎并没有让它们面对的难题变得容易一些。科学家早就推想，单个嗅神经元上的所有受体都属于同一类型，拥有不同类型嗅觉感受器的神经元再将大脑的处理区域分隔开。可是，研究者在 2020年11月发布的两份预印本报告说，在果蝇和蚊子身上，单个嗅神经元表达多个类型的嗅觉感受器。“这个发现真让人震惊，这意味着进一步增加感官知觉的多样性。”巴伯说。
鲁塔团队的发现远远没有给嗅觉感受器如何工作的问题盖棺定论。昆虫也使用许多其他类型的离子通道嗅觉感受器，其中包括一些比石蛃的嗅觉感受器更加复杂、更加特殊的受体。在哺乳动物中，嗅觉感受器甚至不是离子通道，而属于一类截然不同的蛋白质。
“这是人类首次观察到某个物种的某种嗅觉感受器的气味识别结构。但这大概不是气味识别的唯一机制。”鲁塔说，“这只是问题的一个解答，而且极不可能是唯一的解答。”
鲁塔和其他研究者认为，即便如此，从石蛃的嗅觉感受器中还是有更多一般经验值得学习。譬如说，一个很有诱惑力的思路是，想象一下这套机制可以如何应用到动物大脑的其他感受器上（包括探测多巴胺之类神经调节物质的感受器和那些受到各种麻醉剂影响的感受器）。“以及那些感受器‘被允许’达到多么不精确的程度，”巴伯说，“它提供了一个让人着迷的模型，能用来继续探究非特定的连接交互作用。”
巴伯补充说，或许这种灵活连接的方式还可以关联到其他研究内容来考虑。比方说，2021年3月《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表的研究提出，甚至典型的锁钥机制离子通道受体也不像科学家曾想象的那样具备严格选择性。
假如许多不同种类的蛋白质确实在某种囊袋内通过灵活的弱交互作用与受体连接，那么该原理能够指引许多疾病的药物设计，特别是神经系统疾病的药物。至少，鲁塔对于避蚊胺与昆虫嗅觉感受器的连接的研究工作能让我们洞悉该如何研发靶向驱蚊剂。
她的研究工作实际上澄清了半个多世纪前的一场关于避蚊胺起效机制的争论。避蚊胺是目前最有效的驱蚊剂之一，但科学家尚未明白它背后的原理。譬如说，到底是避蚊胺让昆虫觉得难闻，还是避蚊胺损害昆虫的嗅觉信号？鲁塔和同事的研究工作提出一个不同的理论：避蚊胺激活了昆虫的许多不同嗅觉感受器，让它们的嗅觉系统涌入大量毫无意义的信号，借此让昆虫陷入混乱。
“我们现在能从结构角度来考虑化学识别的谜团。”鲁塔说，“结构生物学处在最巅峰的阶段，美妙无比，让一切变得明晰，拥有惊人的解释力量。我的实验室做了许多更靠近细胞神经科学和系统神经科学的研究工作，但那些实验极少能像结构生物学研究那样强有力地解释难题。”
达塔同意结构生物学方法的强大作用。“我认为它确实是未来的先兆，”他说，“它感觉就像是未来。”
资料来源 Quanta Magazine
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本文作者约尔达娜·采佩勒维奇（Jordana Cepelewicz）2015年毕业于耶鲁大学，获得数学和比较文学学士学位，目前是《量子杂志》专职作家