本篇报道围绕2018年度上海市科技进步奖一等奖项目“肺癌精准化诊疗策略建立与推广应用”展开，该奖项由同济大学医学院肿瘤研究所、上海市肺科医院周彩存教授领衔的团队获得。
在中国，肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。每3至4个因为癌症死亡的病人中就有一个是肺癌患者。更加令人色变的是晚期肺癌患者占总体肺癌人群的70%以上。在过去，一旦病人查出身患肺癌，那就意味着进入了人生的倒计时。在20世纪，临床医生对于肺癌的区分并不细致，肺癌治疗方法也十分单一，以手术、放疗和化疗为主，晚期患者一般存活时间不会超过1年。
螺旋CT筛查、靶向治疗、免疫治疗，再加上传统的放疗和化疗模式……当下，中国肺癌整体诊疗模式已经发生巨变，肺癌的早期诊断率大幅提高；晚期肺癌病人从进入医院检查，到给出治疗方案只需要4天时间，而晚期肺癌病人的中位生存时间也延长到了3年以上。
同济大学附属上海肺科医院目前是世界上最大的肺癌诊疗中心之一，也是肺癌诊疗“中国速度”的创造者，2020年在这里进行诊治的肺癌病人超过万人。
今天，我们一起探秘中国肺癌诊治的巨大突破是如何创造的。
肺癌发生与吸烟有密切关联
如同肝癌的发病率与乙肝病毒有很大关联，肺癌也有致命的致病元凶，那就是烟草。烟草中有超过3 000种化学物质，其中多链芳香烃类化合物（如苯并芘）和亚硝胺均有很强的致癌活性。多链芳香烃类化合物和亚硝胺可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA损伤，使得癌基因（如Ras基因）激活和抑癌基因（如p53、FHIT基因等）失活，进而引起细胞的转化，最终癌变。
同济大学医学院肿瘤研究所所长、上海市肺科医院肿瘤科主任、上海市肺科医院肺癌免疫研究室主任周彩存教授介绍说，肺癌的发病情况也随着烟草的制备情况发生了改变。30多年前，普通香烟是没有过滤嘴的，尼古丁等大颗粒化学物质很容易进入肺部，所以肺鳞癌发病率很高；而之后香烟都装上了过滤嘴，将大颗粒化合物都过滤掉了，大量的小颗粒化合物进入了吸烟者的肺部深处，导致肺腺癌患者增多。
靶向治疗是近年来十分有效的肺癌治疗方法，但只有40%的病人适用。“十分遗憾的是，绝大多数吸烟病人都无法采用靶向方法来治疗。”周彩存教授介绍说。
周彩存表示，假如所有中国人都不抽烟，肺癌发生率会大大下降。另外，减少环境污染（汽车尾气、甲醛污染等）也可以降低人群肺癌发生率。他特别强调有肺癌家族史的普通人要绝对禁烟，并且在50岁之后尽量每年做一次低剂量螺旋CT筛查。
建立适合中国人的肺癌早期诊断策略
传统的胸部X光胸片技术能清晰地记录肺部的大体病变，如肺部炎症、肿块、结核等，但是无法窥见早期肿瘤的身影。随着低剂量螺旋CT的全面普及，肺部毫米级的小结节可以被提前发现，这也挽救了一大批潜在的肺癌病人。但是并不是所有的肺部小结节都会发展成为肺癌。在中国，有1/4的普通人都有肺部小结节，总人数大约为3.5亿，但是只有不到5%会发展成为肺癌，人数少于1 750万。
早期诊断是肺癌根治最有效的方法。不可能让3.5亿的普通人都去进行肺部小结节切除手术。怎么才能判断哪些肺部小结节是肺癌的前兆呢？周彩存教授的科研团队建立了适合中国人群的肺癌早期诊断策略。
他介绍说，4毫米以上的肺部小结节就要引起重视，一般是将患者的低剂量螺旋CT影像学片子进行三维重建，对小结节的空间形态、结构、大小和周围密度，对血管的影响情况进行综合判断，然后再结合肺癌血清自身抗体谱（分子标志物）进行综合诊断，这样可以筛查出95%的早期肺癌病人。
值得一提的是，同济大学附属上海肺科医院是国内最早一批将分子标志物用于早诊的研究单位之一。早期诊断策略目前已经在多家全国三甲医院完成临床验证，并应用于临床。
早期肺癌病人的治疗方法十分简单，只要进行一个简单的微创手术，住院3天，就可以完成根治性治疗。
肺癌由非小细胞肺癌和小细胞肺癌两种主要的组织学亚型组成。非小细胞肺癌包括腺癌、鳞癌、大细胞癌、肺肉瘤样癌等种类，非小细胞肺癌的发生和基因突变有密切关联，常见的基因突变包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、
HER2、NTRK等（其中，不吸烟的肺腺癌患者EGFR、HER2、ALK、RET和ROS1基因改变发生率显著增高，靶向药物治疗的机会也相应增高，而吸烟患者易得的肺鳞癌可以使用的靶向药物较少）。对于驱动基因阳性的患者，该科研团队建立了驱动基因阳性晚期转移性非小细胞肺癌精准化治疗策略，开展了全球首个由研究者发起的EGFR-TKI一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究，确立了分子靶向治疗的一线治疗地位。他们还通过转化研究解析靶向药物耐药机制，建立了全程管理路径，并提出了肿瘤双驱动基因克隆进化新理论。
周彩存教授介绍说，对于有驱动基因改变的肺腺癌，目前有多个靶向药物可以使用，还有一批靶向药物正在临床试验中。传统的化学治疗模式有很大的胃肠道反应，会出现恶心呕吐的情况，病人还会掉头发。而靶向药物可以实现精准治疗，副作用小，疗效更好。某些类型的肺癌患者甚至可以实现长期存活。比如ALK融合基因改变的肺腺癌患者，各种针对性的靶向药副作用不大，一不注意还能把肿瘤“吃没了”。因此ALK融合基因被称为“钻石突变”，该类型晚期肺癌病人5年生存率高达62.5%，还有不少患癌10年的患者依然保持着良好的状态。
如果晚期肺癌病人没有出现基因突变的情况该如何处理呢？周彩存教授团队的秘密武器是“免疫治疗+化疗”，同济大学附属上海肺科医院在国内首先确立驱动基因阴性转移性非小细胞肺癌晚期精准化治疗策略。
所谓免疫治疗，即人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。周彩存教授说，事实上，我们人体中原本就有可以杀灭肿瘤细胞的“战士”，比较典型的是T淋巴细胞，它是来源于骨髓中的多能干细胞。但是在杀灭肿瘤的过程中，这位“战士”会被“绑定”无法动弹。
周彩存教授解释道，肿瘤细胞分泌的蛋白质和人体正常细胞分泌的蛋白质不同，这就是我们身体能够识别的抗原，可以诱导人体产生大量的T淋巴细胞攻击肿瘤细胞，但是T淋巴细胞在杀灭肿瘤细胞的过程中，会分泌出一种叫作γ干扰素的物质，这种物质与肿瘤细胞接触后会表达出PD-L1蛋白（肿瘤细胞分泌的新蛋白），这种新蛋白十分狡猾，它天然能与T淋巴细胞表面的PD-1蛋白结合起来，就像“绳子”一样，让T淋巴细胞动弹不得，丧失杀伤能力。在此过程中，肿瘤细胞就完成了免疫逃逸，可以不受控制地长大和播散。
所以今天的肿瘤免疫治疗从某种意义上说，就是帮助T淋巴细胞挣脱这个“绳子”，我们要阻止PD-L1和PD-1结合，于是就采用注射PD-L1或PD-1抑制剂的模式，阻断其俩俩结合，就解放了T淋巴细胞，可以让它继续冲锋陷阵，英勇“剿灭”肿瘤细胞。
与死神“抢时间”
与死神“抢时间”是肿瘤科医生的职业理想，肿瘤诊治延误导致错过最佳治疗时间将是病人一生的遗憾。根据统计数据，肺癌首诊时21%已为Ⅲb期，48%为Ⅳ期，而Ⅳ期患者5年生存率显著降低。
同济大学医学院肿瘤研究所、上海市肺科医院周彩存教授
在同济大学附属上海肺科医院，这里有着世界上最快的诊断速度！疑似晚期肺癌患者就诊当天，住院医生就会对患者进行病史、血常规、凝血试验、心电图、肿瘤标志物、胸部CT、脑、骨、腹部等检查，在当天上午可以给出初步诊断。下午，住院医生会将结果报告给主治医师。
在就诊第二天，主治医生或在其指导下的住院医生会进行穿刺活检术或气管镜检测获得病灶组织，一半样本将被送往病理科做进一步诊断，另一部分待病理结果出来后，第一时间完成分子学检测。同时会收集血液细胞、循环肿瘤DNA等用于后续检测。
住院第三天，肺科医生、病理学家、胸外科医生、放射治疗医师、护士等组成的多学科讨论开始了，他们共同决定患者的最佳治疗方案。若判断患者可通过外科或放射治疗获益，将在线上转诊到外科或安排放疗。如果患者无法手术或晚期有其他器官转移，住院医生会与患者家属商量分子检测的必要性，取得患者家属同意后，样品将在上午11点之前送到相应实验室。检测结果在当天下午就能被反馈。在这之后，肺科医生和病理学家将进行另一次小规模多学科的讨论，根据病理结果、驱动基因和PD-L1蛋白检测等结果，给患者提供最有效的治疗意见。
周彩存表示，取材快、技术先进、出结果快、团队合作流畅是达到这一速度的几大关键因素。
从临床上看，目前晚期肺癌病人中有大约40%的病人可以进行靶向治疗，大约有60%的病人可以采用免疫治疗+化疗的治疗方法，只有少部分病人只能采用放疗和化疗的方式。
随着肺癌精准治疗的不断探索，晚期肺癌病人服用靶向药物后中位生存时间可以超过3年；晚期肺癌病人在接受免疫治疗后5年生存率可以达到31.9%；没有远程扩散的局部晚期肺癌病人，同步放化疗加免疫治疗，中位生存期可以达到47.9个月。这些数据在医学上是十分可喜的进步。
让周彩存教授困惑的是，目前年轻肺癌患者发病率呈增长趋势，父母抽烟、工作劳累、心态不佳、空气污染都可能是潜在原因，这也是未来需要研究的方向。
虽然非小细胞肺癌的治疗取得了突破性的进展，但是在肺癌领域还有一块没有攻克的“处女地”，那就是小细胞肺癌的治疗。
小细胞肺癌属于神经内分泌肿瘤，这种癌症相当凶险，如果不加以治疗，患者生存时间不会超过半年。过去经过放疗化疗后，病人的生存时间可以达到10个月。今天在各种先进技术支撑下，目前晚期小细胞肺癌的总生存时间可以达到12个月。对于患者的生存要求来说，这还远远不够。周彩存教授说，这块处女地也是众多肺癌治疗领域的科研工作者孜孜以求期待突破的科研方向。
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本文由上海市“ 科技创新行动计划” 科普项目（19DZ2332500）资助