人类基因组中遍布着名为逆转录转座子的DNA片段，它们可以在基因组中移动。当它们失控时，其中一些会杀死神经细胞并引发炎症。该发现或许能给神经退行性疾病的治疗带来新思路。
人类基因组中遍布着源自远古病毒感染事件的DNA，即跳跃基因。其中，大部分是逆转录转座子，通过RNA中间体进行自我复制；小部分是“剪切-粘贴”型DNA转座子
早在2008年，神经病毒学家勒妮 · 杜维尔（Renée Douville）就在因运动障碍性疾病渐冻症（又名肌萎缩侧索硬化）去世的患者大脑中发现了异常物质：病毒蛋白。但这些人并未感染任何已知病毒。
实际上，这些病毒蛋白源自在人类染色体中潜伏已久的古老病毒基因——它们被重新激活后，开始疯狂制造病毒蛋白。
人类基因组中散布着早已消失的病毒的残片，它们通常遗传自数百万年前的病毒感染事件。这些曾经的外源DNA片段，大部分属于逆转录转座子，它们在人类基因组中的占比超过40%。
多数情况下，许多逆转录转座子似乎是安分守己的。但杜维尔等科学家正在探究一种令人不安的可能性，即某些被重新激活的逆转录转座子可能造成严重损害：它们会导致神经细胞退化、引发炎症，也可能是某些阿尔茨海默病和渐冻症病例的重要病因。
将逆转录转座子与神经退行性疾病关联起来的理论仍处于发展阶段，即使是该理论的支持者也持谨慎乐观态度。纽约州立大学石溪分校文艺复兴医学院的神经生物学家乔希 · 杜布诺（Josh Dubnau）表示：“这尚未成为学界共识。”此外，我们也无法用逆转录转座子解释所有神经退行性疾病病例。
然而，越来越多的证据表明它们可能是某些病例得以出现的根源。在对人脑组织、果蝇和小鼠进行了十多年的相关研究后，研究人员正在将他们的想法付诸终极测试：针对渐冻症、阿尔茨海默病及相关疾病患者开展临床试验。这些试验借鉴了艾滋病治疗中的抗逆转录病毒药物，已取得初步但富有希望的结果。
与此同时，科学家仍在探索病毒被重新激活如何导致全面爆发的疾病，杜布诺等人将这一过程称为“逆转录转座子风暴”。
跳跃的基因
逆转录转座子是一种“跳跃基因”。这类DNA片段能够（或者说曾经能够）通过自我复制或从原位置剪切后插入新位置，从而实现在基因组内的移动。也就是说，逆转录转座子是“复制-粘贴”型的。
杜布诺推测，许多逆转录转座子是人类古老的伙伴，有些甚至在智人演化出来之前，或者在动植物分化之前就存在了。他指出，它们的祖先可能在嵌入宿主染色体中和存在于染色体之外这两种状态间切换。
跳跃基因通过不同机制在基因组中移动
经过漫长的演化过程，一些逆转录转座子仍保留着在人类DNA中跳跃的能力。它们依靠逆转录酶——HIV等也会利用这种酶将RNA序列转化为DNA——完成自我复制。一旦完成复制，这些病毒残片便可跳跃到染色体中的新位置。
现就职于温尼伯曼尼托巴大学的杜维尔表示，虽然一想到基因组中散布着逆转录病毒基因，甚至其中一些还能在基因组中跳来跳去，就会让人毛骨悚然，但也无需过度担忧。值得注意的是，一些逆转录转座子已发挥出有益功能，例如协助身体维持干细胞活性、促进胚胎与神经系统发育等。
此外，许多逆转录转座子处于休眠或损坏状态，细胞也有办法使其在大部分时间里保持沉默。其中一种机制是将它们锁在缠绕得非常紧密的DNA区域，使得负责基因复制的分子机器无法靠近。这本质上等同于细胞将它们塞进壁橱并牢牢关上门。
但越来越多的证据表明，随着人们年龄的增长，那扇门可能会逐渐松动，导致逆转录转座子溜出来。它们溜出来后具体会做什么尚不确定。一些科学家认为，问题的关键不在于它们四处跳跃导致基因突变，而在于它们类似病毒的RNA和蛋白质可能会扰乱正常的细胞活动。
布朗大学的神经生物学家贝丝?弗罗斯特（Bess Frost）说：“我认为，转座子被激活时会驱动毒性产生的关键在于，它们生成的多种物质会让细胞误以为受到病毒入侵。” 细胞会因此启动防御性炎症反应，而炎症反应恰恰与神经退行性疾病相关。、
在早期的一项将逆转录病毒与神经退行性疾病关联起来的研究中，研究人员试图寻找证据来证明，与死于其他原因的人相比，死于渐冻症的人脑组织中的HERV-K病毒基因被激活。结果发现，在许多渐冻症样本中，一种名为HERV-K pol 的基因活性显著增强，该基因参与逆转录病毒基因组的复制过程
逆转录转座子似乎还会与那些跟神经退行性疾病相关的异常蛋白联手，损坏或杀死神经细胞，甚至可能是疾病的始作俑者。
与渐冻症的关联
渐冻症会导致控制运动的神经元退化，科学家早就怀疑病毒与渐冻症之间存在关联。但当这种联系最终被发现时，却出乎所有人的意料。
21世纪初，科学家报告称，在一些渐冻症患者的血液中检测出逆转录酶，少数患者的脑脊液中也存在这种酶。有些患者的逆转录酶水平甚至与HIV感染者相当。但杜布诺表示，当时没人能找到具体的病毒。
终于，杜维尔及其团队在一些因渐冻症去世的患者大脑中发现了病毒残留的证据——这是一种名为HERV-K的逆转录转座子。此后，科学家开始构建跳跃基因与渐冻症之间存在关联的证据链，研究对象涵盖人类、实验室动物与培养皿中的细胞。2017年，某研究团队报告称，部分渐冻症患者的大脑里有大量的跳跃基因被激活。
杜维尔的团队还记录了HERV-K造成的损害。当他们将来自逆转录转座子的一个基因植入小鼠体内后，小鼠的神经细胞突触出现萎缩，并表现出类似渐冻症的症状。
当科学家锁定可能唤醒HERV-K的因素时，一个熟悉的蛋白质出现了，即TDP-43。这种蛋白此前已被证实与渐冻症有关，而更早之前，人们就发现它参与了细胞对逆转录病毒HIV的反应。
20世纪90年代，科学家发现TDP-43在细胞核内发挥作用，它能抑制HIV基因的激活，同时调控人类基因的活性。但在渐冻症或相关疾病额颞叶痴呆（FTD）患者的神经元中，TDP-43会离开细胞核，跑到细胞质中形成异常团块。这些团块与多种神经退行性疾病相关，且可以在细胞间传播。而TDP-43离开细胞核也会导致基因调控出现缺失，进而扰乱许多基因的活性水平。
TDP-43异常本身就足以引发神经退行性疾病，但研究表明，它抛弃核内职责的行为还会激活逆转录转座子。一项针对死于渐冻症或FTD的人（脑细胞）的研究发现，TDP-43离开细胞核后，某些逆转录转座子旁边原本紧密缠绕的DNA会松动、解旋。研究人员还观察到，在培养的细胞中，TDP-43的缺失会使某些逆转录转座子摆脱束缚。换句话说，原本紧闭的壁橱门现在半开着，使得逆转录转座子得以跳出并四处蹦跶。
与此同时，杜布诺及其团队正在研究关于TDP-43及其在大鼠、小鼠和人类体内调控基因的数据。他们发现TDP-43可以自然地结合到各种跳跃基因的RNA上，这表明即便跳跃基因已被复制为RNA，TDP-43仍可以继续对其进行控制。但在FTD患者以及TDP-43含量异常高或低的啮齿动物体内，这种相互作用发生了改变，像是TDP-43再也无法控制这些跳跃基因了。
杜布诺团队还以果蝇为对象开展了相关研究。他们在2013年至2023年发表的一系列论文中指出，衰老与人类TDP-43基因都能导致果蝇大脑中的逆转录转座子从染色体壁橱中溜出来，诱使脑细胞杀死邻近细胞，引发神经退行性变。更甚的是，某些逆转录转座子的激活还会导致TDP-43在细胞核外聚集，形成一个恶性循环：TDP-43和逆转录转座子相互强化彼此的异常行为。
基于所有这些发现，杜布诺提出了渐冻症可能的发病路径：正常情况下，细胞核内的 TDP-43会帮助抑制逆转录转座子；但如果衰老或其他干扰因素导致TDP-43离开细胞核，那些一度休眠的逆转录转座子就会满血复活，产生类似病毒的RNA和蛋白质。逆转录转座子可能不仅会通过插入新的DNA位置或引发炎症而诱发疾病，也会作用于TDP-43，迫使更多TDP-43离开细胞核、在细胞质中聚集，进而导致神经退行性变并扩散到邻近细胞。
上述机制并非所有类型渐冻症的病因，因为渐冻症是一种复杂疾病，存在多种诱因。但杜布诺及其团队在2019年的一项针对患者死后脑组织样本的研究中发现，约1/5的渐冻症患者存在高度的逆转录转座子激活与TDP-43功能异常的情况。
与tau蛋白及阿尔茨海默病的关联
在渐冻症相关研究推进的同时，其他科学家也在追踪逆转录转座子与神经退行性变中的另一种毒性蛋白——tau蛋白——之间的联系。在阿尔茨海默病患者的脑细胞中，tau蛋白会扭曲形成杂乱的缠结。弗罗斯特指出，它会影响逆转录转座子是因为它和TDP-43一样，在维持逆转录转座子静默方面发挥作用。
这种维持作用是tau蛋白与细胞内部骨架相关联的下游效应。该骨架在物理层面连接着细胞核的骨架结构，而细胞核骨架结构又锚定那些使逆转录转座子静默的紧密缠绕的DNA。当tau蛋白发生异常时，它会改变细胞主要骨架的结构，使其更僵硬。弗罗斯特及其团队发现，这种结构缺陷会“传导”到核骨架和染色体，就像拉紧网一侧的线会改变另一侧的形状一样。
弗罗斯特在2014年报告称，这种结构变化可以解开果蝇体内紧密缠绕的染色体片段，进而损害其神经元。2018年，她就证明了tau蛋白异常会导致果蝇体内跳跃基因被激活。
她说：“这些基因真的在跳跃，它们在果蝇的脑细胞中从原本的染色体位置跳到其他位置。而且，这些跳跃基因会导致神经细胞死亡。”
弗罗斯特及其团队还对哺乳动物（小鼠）展开了研究，并在2022年报告称，在tau蛋白功能失常的小鼠体内，逆转录转座子同样被激活了。与此同时，弗罗斯特等人也对因tau蛋白相关疾病（如阿尔茨海默病）去世的患者的脑细胞进行研究，同样发现了逆转录转座子被激活的现象。
根据另一团队于2022年发表的研究，逆转录转座子的激活似乎发生在疾病早期。在那些即将发展为阿尔茨海默病的人群血液样本中，就在他们的症状恶化到足以被诊断为阿尔茨海默病之前，逆转录转座子基因复制成RNA的过程激增，形成了一场“逆转录转座子风暴”。
借鉴HIV治疗的思路
越来越多的证据表明，无论是功能失常的tau蛋白还是TDP-43，重新激活一度休眠的逆转录转座子都可能引发严重危害。由此，一种潜在的治疗思路应运而生：既然这些逆转录转座子与病毒高度相似，抗病毒药物或许有效。
幸运的是，医生已经有抑制逆转录病毒的药物：数百万患者正在通过服用抗逆转录病毒药物来控制HIV，或阻止它侵入细胞。
事实上，过去几年已有多项研究表明，一些用于治疗HIV的药物能阻断逆转录酶。在针对细胞、果蝇和小鼠的实验中，这些药物已被证实可以降低逆转录转座子活性并减轻神经退行性变。
这类药物作用机制明确且安全性较高，目前已进入神经退行性疾病治疗的临床试验阶段。例如，研究人员借此在40名渐冻症患者中测试了一种为期24周的抗逆转录病毒疗程的安全性。2019年研究人员报告称，不仅大多数人安全地完成了试验，而且他们血液中的HERV-K水平下降了，他们的渐冻症症状恶化进程似乎也有所延缓。
弗罗斯特于2025年3月公布了一项小规模试验的结果，试验中，12名早期阿尔茨海默病患者服用了24周的逆转录酶抑制剂。该试验的主要目的是验证治疗的安全性，结果显示确实安全，同时，研究人员还观察到参与者脑脊液中的炎症标志物水平下降了。
杜布诺与弗罗斯特都在转座子疗法公司（Transposon Therapeutics）的科学顾问委员会任职。该公司在42名渐冻症和/或FTD患者中测试了其自主研发的逆转录酶抑制剂。公司表示，该药物耐受性良好，且服用后显示出神经退行性变减轻、炎症缓解以及症状恶化进程延缓的迹象。目前，该公司正计划开展更大规模的试验，还计划在渐冻症、阿尔茨海默病及进行性核上性麻痹（一种与tau蛋白相关的疾病）患者中测试该药物。
弗罗斯特与杜布诺2024年在《神经科学年鉴》（Annual Review of Neuroscience）上共同总结了该领域的研究进展。他们都认为，仅靠抗逆转录病毒药物无法解决由转座子引发的阿尔茨海默病或渐冻症。正如杜维尔指出的那样，这类药物仅针对特定靶酶设计，它们无法作用于其他可能引发神经损伤性炎症的逆转录转座子基因、RNA或蛋白质。
与此同时，越来越多的证据表明，逆转录转座子可能与帕金森病、多发性硬化症等其他神经退行性疾病及炎症性疾病相关，科学家的研究范围也不再局限于渐冻症与阿尔茨海默病。
弗罗斯特说：“该领域的发展势头强劲。”
资料来源 Knowable Magazine