在与致病菌的斗争中，我们的“武器库”正濒临枯竭险境。藏匿于医院的金黄色葡萄球菌的一些株，仅只万古霉素（最古老的抗生素之一）对之有效。当这些病菌最终对抗菌武器库里的这张王牌也产生耐药性时，致命的金黄色葡萄球菌感染可能变得无法治疗……

慑于对现存抗菌药都产生了耐药性的菌株的即将出现，全球的科学家已在搜寻有助于人类保持主动的新一代抗菌药。这涉及对刚从化学实验室问世的成千上万新化合物的筛选，但几乎全都劳而无功。

从事生物技术工程的彼得 • 尼尔逊（Peter Nielsen）及其同事有一较系统的计划。他们雄心勃勃的策略是构建与DNA短股相似的分子，使它能与侵入的病菌的基因对接，从而杀死病菌。尼尔逊想象，这样设计的药物，还能阻断对接人体DNA上特定的有害基因，用以治疗癌症之类的疾病。

研究人员把希望寄托在一类叫做肽核酸（peptide nucleic acids，PNAs）的分子上，它是尼尔逊及其同事于1991年首先合成。该分子的奥妙在于它与DNA和RNA的相似性，肽核酸有一条坚固柔韧的基本骨架，从上面辐射出许多微小的轮辐，是DNA和RNA上形成基因密码的同一碱基。它们的排列，如同在一股DNA或RNA上，不同处在基本骨架。DNA与RNA的基本骨架是间隔排列的核糖与磷酸根单位，PNA的基本骨架更像蛋白质。它是由经修饰的甘氨酸单位（蛋白质里最简单的氨基酸）脱水缩合而成的肽链。

在想象中，PNA抗菌药能随因构建，以摧毁病原体的一个特定基因，不让它发挥作用。这样的基因药物能提供巨大的效益。它瞄准靶的精确，不会有许多今天使用的抗微生物药物所常见的副作用。甚至更进一步，不论何时，病菌对现存抗菌药产生了耐药性，研究人员能随之调整PNA上的碱基序列而获得一个新的有效抗菌药。

像很多新发现那样，PNA作为潜在的革命性新药的被发现，正是尼尔逊及其同事当时在哥本哈根大学及其邻近的Risø国家实验室，试图构建能识别DNA特定短序列的分子（用探针来鉴定特定的基因）时发现的。

建造一个基因探针本身是简单的：只要建造的分子能与双股螺旋结构中一股的核苷酸序列匹配就行。但有一问题。当DNA不是忙于指导蛋白质生产时，其双股上的碱基互补配对紧密结合，其碱基是难于接触的。只有当DNA上的遗传信息需要译码，双螺旋结构才解旋，让它的碱基序列被转录为mRNA。该mRNA携带生产蛋白质的指令，从储藏DNA的细胞核进入细胞质。在这里，核蛋白体将mRNA上的遗传密码翻译成蛋白质。

为合成能识别特定DNA序列的探针，尼尔逊及其同事所合成的分子，需能巧妙地进入紧密盘绕的双螺旋结构，才能接触目标基因的碱基。换句话说，他们需要合成一条模拟DNA，它能与DNA双螺旋结构结合成一个三链结构的分子。

大约10年前，加利福尼亚技术研究所的彼得 • 窦凡（Peter Dervan）、法国自然史博物馆的克劳特 • 海仑尼（Claude Helene）已经证实，DNA本身倾向于形成这样的三链结构——虽然不牢固，因为三链DNA的糖-磷酸根基本骨架上负电荷间的排斥力倾向于使它们互相推开。为消除这种静电排斥力，尼尔逊及其同事决定设计一种具有中性基本骨架的DNA样多聚体。这样，PNAs便产生了。

下一步发生的事是始所未料的，PNAs真的与DNA形成了三夹结构。它不是安静地沿着现存双螺旋结构排开，而是把双螺旋结构分开，形成含有二股PNA、一股DNA的稳定的三夹结构。结果证明，这种三夹分子结构，较之用任何其它合成的模拟DNA的分子（诸如用硫原子替代糖-磷酸根基本骨架中一个氧原子的DNAs）所获得者远为稳定。研究人员还发现，PNAs与单股的mRNA形成稳定的二链结构。这样，在PNAs里，尼尔逊及其同事找到他们所想要的分子探针，而且他们获得了一个潜在的基因药物。

耐药性救不了病菌

PNAs能与双股DNA及单股mRNA结合，意味着它们应能以多种方式摧毁基因的活性。首先，PNAs借直接与DNA结合，阻止含特定基因的DNA将信息转录至mRNA，该疗法叫做反基因疗法。其次，PNA与mRNA结合，能阻断蛋白质的生产，叫做反义疗法。因为mRNA实质上是DNA双螺旋结构中含基因或“有意义”部分的复本。第三，PNAs能对准并结合于核蛋白体（细胞中的蛋白质制造厂）上的mRNA。这样，它就夹住了蛋白质装配机，有效地终止细胞中蛋白质的生产。反义技术是当前这些疗法中最成熟的。

按理，我们能开发出反义疗法或反基因疗法去治疗多种类型的疾病。在感染性疾病，PNA能以对病原体繁殖起关键作用的基因为靶的，从而终止感染进程。在非感染性疾病，PNA能以致病基因为靶的，终止其活性。例如，关闭让肿瘤细胞疯长的肿瘤基因，能使瘤体缩小。

作为潜在基因药物的PNA之所以如此诱人，在于其牢固且特异地与指定的靶子结合，不论该靶子是DNA还是RNA。而且，在细胞内PNAs十分稳定，它们的肽样基本骨架使它们不被核酸酶所消化。而消化细胞里蛋白质的酶又不认识PNAs。由于PNAs含有不见于天然蛋白质的经修饰的氨基酸链，它们不受人体的破坏。

最大的优点是，提供新的PNAs以防止微生物耐药性的形成理应较易。许多今天的抗生素藉破坏病菌细胞壁上的蛋白质而奏效。病菌发展耐药性的一个途径就是改变靶子蛋白质，使抗生素不再认识——病菌藉适当基因序列之突变而玩的鬼把戏。有PNA抗菌药在手，这样的耐药性是救不了病菌的；当病菌改变了其DNA序列，研究人员就会相应改变抗菌药PNA的序列。

但许多科学家认为，在一些合成DMAs的临床试验里，其疗效与其说是由于它们结合于mRNA序列，不如说是结合于蛋白质。如果事实确是如此，那么，它们与架上的任何其它药品在性质上并无不同。

开发PNAs抗菌药所面临的问题，最难克服的也许是怎样使PNAs分子进入病菌细胞。为了与特定序列结合，PNA抗菌药分子的大小约为当前使用的抗生素分子的10倍；PNA的肽链基本骨架不带电荷，而像堡垒样的病菌细胞壁却是宁可让带电荷的分子通过。

为使PNAs进入病菌及其它靶细胞，研究人员必需设法改变PNAs分子的大小和形状，使不带电荷的基本骨架较易被融合。一个策略是将PNA分子附着于病菌需要并积极输入的营养素微粒上。或者，PNAs能藏匿于脂质体的包装内，后者像特洛伊木马那样把反义药带进细胞。

1998年9月，Stockholm大学的尤罗 • 兰琪尔（Uro Langel）在《自然生物工程》上报道，合成肽能将PNAs带入大鼠的细胞。虽然大鼠细胞较之细菌易被进入，兰琪尔说，他计划的下一步就是让PNAs进入细菌。只是他忸怩不谈怎能做到这一步，他说这方面的情报可能有损于未来的专利。

至少，尼尔逊与哥本哈根大学的利姆 • 古德（Li-amGood）已暂时绕过穿透病菌细胞壁的问题，证实PNAs真能经反义机制干扰微生物的代谢。研究人员除用一个特殊的菌壁有漏隙的大肠杆菌株外，还用剥脱菌壁的细菌，让PNAs进入细菌。在去年3月份的《美国科学院学报》上的一篇论文里，尼尔逊与古德证实，与大肠杆菌上核蛋白体上RNA序列匹配的PNAs，抑制了细菌的蛋白质生产。序列不匹配的PNAs则无此效果。序列匹配的PNAs还抑制细菌的生长，序列不匹配的PNAs则不能。

进一步的验证

接着，在（自然生物工程》上发表的一篇论文里，尼尔逊与古德证实PNAs还能用于抑制特定的细菌基因。他们再次发现，只有其序列正确匹配的PNAs能抑制菌壁有漏或裸露的一些大肠杆菌株的基因活性。而且，他们发现PNAs是如此特异，如果其序列有2处被变动，其抑制基因活性的能力减退；如有6处被变动，该PNA的活性便全部丧失。“我认为，我们有概念的证明，并证实了反义机制，”尼尔逊说。

上述二篇论文，对证明PNAs能成为干扰细菌生命活动的有序列特异性的抗菌药非常有助。瑞典查默斯理工大学生物物理学家马格达仑娜 • 埃里克森（Magdalena Eriksson）也认为，“PNAs有成为抗菌药的潜能。”但其他科学家没有信服，“我们需要看到PNAs能穿透菌壁，”ISIS制药公司分子与结构生物学家苏珊 • 弗里尔（Susan Freier）说，“如果它们能，它们就能用作抗菌药。”

“我们深信PNAs的前途，”尼尔逊说，“它是我们已降生的婴儿。”

 [New Scientist，1999年2月13日]