基础研究

基础研究的经费，用来支持某些战略性重要领域的研究，其最终目的将证明对避孕工作有新的推动。近年来最有希望的成果之一，乃是证实妇女对绒毛膜促性腺激素（简称HCG）的自动免疫。它的目的是设计一种免疫原，对HCG能专一地形成自身抗体，从而破坏了早孕黄体对胚胎的供应。如果能达到这一目的，则任何妊娠将在胚泡期中断，预期会有一系列正常的或稍延长的月经周期。但主要的技术困难是，HCG的分子结构与黄体生成素（LH）十分相似，为了克服自身免疫对垂体的攻击，根据HCG β亚基的一 部分（C端的35个氨基酸）用来制成免疫原，应该指出，这些氨基酸的顺序，在LH的分子上是没有的，而且只有35个氨基酸，对大规模工业合成来说，无疑十分有利。但它产生抗体的能力，却可能是低的，因而有必要将它结合到大分子抗原，例如破伤风类毒素才行。目前正在兔和狒狒中，对上述HCG β亚基的片段，采用各种多肽、载体分子和结合步骤，来产生高效价的专一的抗HCG血清，以便作出估价。在狒狒中产生的HCG β亚基片段的抗血清，已证明能与狒狒的绒毛膜促性腺激素和HCG有交叉反应，但并不与LH起交叉反应。为了获得对免疫步骤安全性和有效性的正确结论，可能有必要发展一种同种试验系统，即用狒狒的绒毛膜促性腺激素β亚基C端的多肽类似物来免疫狒狒，这对HCG疫苗的安全性来说，是必要的，也是困难的一个研究课题，现正由世界卫生组织（WHO）安排协作进行。因为这一研究，将有助于估价外源“HCG”（即在非妊娠妇女的尿和垂体中发现的HCG类似物）的安全性含义。另一种潜在的严重不利点，可能是抗体效价降低，而成为不受欢迎。有人用一种南美猴作HCG免疫对象，发现抗体效价的降低与晚期流产有关：妊娠时抗体效价愈低，以后的流产也愈迟。如果人也是这样，那么特别对发展中国家来说，后果是十分严重的。

鉴于HCG作为生育免疫抑制目标的明显弱点，需要寻求另外的抗原以达到同样目的。从这一观点出发，特别有希望的是构成透明带的蛋白质、糖蛋白等。透明带的组分认为是专一的和高度免疫原的。用大鼠或小鼠对透明带抗原作自动免疫，阻止了受精，导致了暂时的不育状态。因为这一免疫步骤的靶子，是精子和卵之间的第一次相互作用，对继续妊娠来说，是全或无效应，它不像HCG那样，由于面临抗体效价的降低而出现流产的危险。它对避孕进展的可能性，因下述事实而加强：在某些不育妇女中，已发现有对人透明带天然产生的自身抗体。

生育免疫抑制的另外目标，包括胚胎来源的体液因子，它可能涉及调节子宫内膜的分泌活动或者合成前列腺素的能力，其中有胚盘抗原（如妊娠专一的β₁糖蛋白或胎盘蛋白质5）以及精子抗原（如乳酸脱氢酶X）、顶体蛋白质或T抗原。

与提供疫苗的避孕长期方法相反，对调节生育的新的短期方法——事后药，也有了发展。中国发现了双炔失碳酯，印度第一个合成了centchroman. 这两种药物表现出弱的雌激素活性，其作用机制仍不清楚。

其他的短期避孕药包括一月用一次药，它能在预期的月经期间用药。这一类药物有对黄体产生直接溶解效应，或干扰胚泡着床的促黄体作用药物。前者的例子为具有强雌激素活性的己烯雌酚和乙炔雌二醇，在妇女中给予足够的量将引起黄体溶解。前列腺素F₂₂，对某些动物包括恒河猴在内，表现出溶解黄体的性质；在体外培养中，它也能抑制黄体化的人颗粒细胞产生孕酮。在卵巢内注射前列腺素F₂₂，能引起妇女的黄体溶解。因为前列腺素F₂₂和雌激素会产生有害的副作用，排除了这些药物作为调节生育的常规用法。目前，特别在前列腺素方面，正在寻求没有副作用的活跃的类似物。

干扰胚泡着床的促黄体作用药物，包括HCG的竞争性类似物，它保留了HCG结合黄体细胞表面促性腺激素接体的能力，但却缺乏生物学活力，即刺激孕酮的生物合成能力。目前制备这种类似物的进展包括有：将母体HCG分子的糖残基进行选择性断裂，进一步去除唾液酸、半乳糖、氨基葡萄糖和甘露糖，以产生一系列衍生物。在体外，它们作为HCG活力的竞争性抑制剂，然而在体内，由于通过肝代谢的结果，活力却十分低。如果这类化合物能不断改进，在体内延长它们的半衰期，可能证明是对妇女行经的有效诱导剂。

另一类作为溶解黄体的药物，也具有某种潜能，如LH - 受体 - 结合抑制剂（LHRBI），已从大鼠和猪的黄体化卵巢中，用30,000 g离心的上清液分离出具有LHRBI活力的组分。这是分子量大约为3800的一种多肽，抑制或HCG结合黄体细胞表面的促性腺激素受体。如果提取前将卵巢放在-20°C下较长时间，则每单位重量卵巢组织的LHRBI产量将大为增加，其理由尚不清楚。已假定LHRBI可能在黄体细胞内合成，然后结合到亚细胞颗粒上储存，并从该颗粒释放出来。LHRBI可用非离子型去垢剂提取的事实，也支持上述看法。目前的进展，着重对LHRBI的分离、提纯和确定其特性。合成LHRBI分子的全部或一部分，也作了尝试，并对除人以外的灵长类动物溶解黄体的能力作了估计。

在周期的黄体相，重复注射促性腺激素释放激素（Gn RH）或其激动物，能对人和人以下的灵长类引起黄体溶解。有月经周期的妇女和断尾猴，每天注射Gn RH激动物，发现能抑制排卵。如果用鼻内喷药法代替注射法，对生育控制来说是可以接受的方式。可以期望，Gn RH的拮抗物，对抑制排卵也有效，在许多实验动物中证明确是这样，然而到目前为止，试验的Gn RH拮抗物，还没有一种对灵长类有效。使用潜在的Gn RH激动物或拮抗物以抑制排卵，其可能缺点为突破性出血、雌激素长期致癌的危害性，以及对闭经的后果不受欢迎。

每月用一次避孕药的另一方面进展，包括设计和合成抗孕激素，以抑制周期中黄体相子宫内膜孕激素的发育，其目的是产生一种竞争性抑制剂，它对子宫内膜孕酮受体有高度的亲合力，但却缺乏生物活力。可以设想，表现上述特性的抗孕激素，在周期的增生相处理，可使子宫内膜游离的孕酮受体得到饱和，从而阻断孕激素的发育。另外，目前也在寻找抗雌激素，以便在增生相早期处理，用来抑制由雌激素所诱发的孕酮受体的合成。这样处理的结果，同样是造成一种不合适的孕激素子宫内獏，因而不能支持胚泡着床。

如果能证明药物对早期人胚会产生专一的毒性效果，一月一次用药也是可能的，例如天花粉。这是一种植物药，在中国用作引产药，自明朝已开始。中国科学家从栝楼的块根中提取，并证明它是分子量大约18,000左右的一种碱性蛋白质，对胎盘的合体滋胚层细胞具有专一的毒性效果。将它注射到中期妊娠的引产妇女中，四小时内即引起血清HCG浓度下降。全世界都在广泛调查本地区的植物药以调节生育，证明将对避孕的各种可能新进展提供最丰富的材料。

基础研究另一个重要方面是发展检测排卵的新方法。如果有一种廉价而可靠的检测排卵方法，就能用来正确地肯定安全期，从而增加避孕方法的有效性。目前，正在尿和唾液中寻找排卵的激素指标物，可能形成“你自己处理”的根据，以预告安全期的来临。此外也设计了电子仪器，利用物理变化，如血流和温度以检测排卵。改进的安全期避孕法的突出优点是，对天主教信徒同样能够接受，事实上，它也避免了发展生育控制药物所必要的费时耗资的毒理药研究。

将来的避孕，也将发展一种对人生育控制的可逆性方法。可能的进展是发展一种男性避孕药，像女性避孕药那样，也是通过抑制垂体功能而起作用。长效的强孕激素醋酸甲孕酮，在这方面十分有效，虽然它的使用与性欲的某些丧失有关。为了解决这一问题，该孕激素常和睾酮埋植块或长效的雄激素庚酸睾酮一起使用。用这类雄激素/孕激素复方处理的临床试验表明，暂时抑制精子发生，而并不丧失性欲是可能的。

Cymoterone acetate是一种强孕激素，具有抗雄激素活力，它也估价为一种潜在的男性避孕药。用它处理后，引起精子减少，不正常形态的精子百分率增加，精子活动降低，精子穿入排卵的宫颈粘液的能力减少到不育的水平，以及血浆睾酮浓度减低了40%，但在性欲上，减少并不明显。停药后，在十二周内恢复正常的精巢功能。虽然这些结果是鼓舞人心的，但初步的临床试验提示，这一药物的避孕效果可能是低的。

男性避孕的另一种进展，是对一种精巢产物抑制素的分离，并鉴定其特性，它能选择性地抑制由垂体产生的促滤泡激素（FSH）的分泌。如果能合成抑制素的类似物，它将抑制精子发生，但不干扰性欲，现有的资料提示，抑制素可能含有蛋白质组分，其分子量超过一万。进一步鉴定其分子特性，有赖于发展一种测定抑制素活力适当的生物方法。即使该测定方法能建立，而合成一种有活力的类似物及设计一种确当的给药系统，仍有待努力。应该承认，这一领域的避孕潜能是不大的。

最近为人所知，许多葡萄糖类似物，作为将来的男性避孕药显示出某些潜能。硫基葡萄糖，能抑制正常的精子发生，而并不影响精巢的Leydig细胞，因而也不影响性欲。氯糖类化合物对大鼠和南美猴也能引起暂时的不育状态，这可能是由于干扰了精子氧化葡萄糖的能力。这些药物对人以下的灵长类长期毒性试验和避孕效果，将寄予巨大的兴趣。

生殖科学的基础研究，已经成功地证实了它的指导作用和重大意义，它最终将扩大避孕方法和方式。然而，承认这一点也是重要的；它意味着至少需要花上10 ~ 15年时间。如果花最短的时间，则需要选用已被证实的药物（如Gn RH激动物或centchroman），并须进行广泛的毒性和有效性试验。有许多例子（如透明带抗原、抑制素、抗雌激素、抗孕激素或LHRBI），在确定它们适合作深入的筛选以前，还需要做几年准备工作。

应用研究

应用研究可分为两大类：（1）试验新药的临床效果。（2）改进现有的避孕方法。为了尽量减少耽搁的时间，而获得更安全的、更有效的避孕方法，强调后者是重要的。现在应用的孕激素避孕药，如norethisterone或18-甲基炔诺酮以及传统的复方，研究的重点是给药系统的设计和改进，如鼻内喷药法、宫颈用药法、纸丸型、阴道环和生物降解物的皮下埋植法。上述给药系统的相对优点是，制造和分配方便，减少了使用者的失败率，局部给药需用的有效剂量也更低。对注射用长效孕激素如醋酸甲孕酮，也作了有效性、毒性和可接受程度的研究：根据所用剂量的多少，一次注射这类药物，能产生暂时性的不育，持续3 ~ 6个月。显然，长效注射剂的副作用（不规则子宫出血、闭经、体重增加、恢复生育能力的损害和可能的致癌危害），将肯定会减少对它的欢迎程度。

如果宫内避孕器的主要副作用（痛苦、出血和排斥等）能消除的话，受欢迎的程度将增加。为了克服上述的缺点，已发展了含强孕激素的宫内避孕器，虽然效果是好的，但对其安全性也提出了疑问。

对男性和女性的绝育技术，继续作了改进。有人展望了将来的男性绝育技术有：（1）非外科的通过皮肤将输精管堵塞，（2）药理上的绝育剂，（3）切除输精管后灌注输精管作为即刻性绝育，（4）堵塞输精管的栓子和修补，（5）输精管内可逆的装置和瓣膜。

在女性，开展了陷凹镜检法和阴道切开术，意味着在局部麻醉下，利用简易设备，不需要进行剖腹，即能迅速进行绝育手术。对堵塞输卵管手术的装置，如弹簧夹和输卵管环也作了改进。对堵塞输卵管的可逆方法，寄予很大的关心：正在发展陶土、聚乙烯或硅橡胶的各种栓子和移植膜。为了建立一种迅速而安全的方法，能用于门诊病人，对宫颈绝育的技术也作了研究，特别有兴趣的是通过宫颈，注射组织粘附剂式硬化剂（如甲基丙烯腈、硝酸银和明胶/间苯二酚/甲醛等）到输卵管中，形成瘢痕组织，以堵塞输卵管腔。

安全性研究

评价现有避孕方法的危害性在避孕研究中耗费了日益增长的时间和费用，但将是可能的。例如避孕丸，自1959年公开提倡后，目前全世界约有8,000万妇女在服用。其处方已有了明显改变，现在比早期复方的孕激素要少90 ~ 95%，雌激素要少80 ~ 50%。对口服避孕药副作用作追溯性研究时，必须牢记这一点。避孕药主要的副作用，包括深部静脉血栓形成、肺栓塞、中风、急性心肌梗塞、高血压、胆石症、宫颈糜烂以及停药后对生育能力的损害。经过时间的考验，说明皮肤病、胆囊和胃肠道的副作用很少。另外，研究也表明，长期服用甾体避孕药，可能引起致癌的危险。

1977年发表了一篇评论，引述了服用避孕药的100例良性肝癌，其中六例有恶性转化。年龄较大妇女，服用高剂量雌激素和孕激素超过三年以上，肝细胞腺瘤的危险性增加。还没有证据说明服用复方避孕药和子宫内膜癌之间的因果关系，然而有某些证据提示，服用雌激素，即避孕药序贯疗法的使用者，子宫内膜癌有增加的危险性。已经肯定，年轻妇女在出生前暴露于强雌激素，特别是己烯雌酚的情况下，其宫颈和阴道的明显细胞腺瘤有增加的危险性。流行病学的研究提示，长期服用避孕药与宫颈鳞状上皮发育异常以及引起宫颈癌的危险性，可能有一定的关系。口服避孕药对卵巢肿瘤的效果尚未作充分研究，虽然初步的证据提示，它们之间可能没有关系。口服避孕药，特别是其中的孕激素成分，与良性乳腺瘤之间，同样认为没有什么关系。服用避孕药与乳癌之间关系的数据是矛盾的，但提示某些妇女的（包括年轻妇女或具有良性乳瘤的病人）乳癌有增加的危险性。鉴于癌发展的潜伏期长，对服用避孕药与癌发展危险性的正确结论，要在几年内得到澄清是不可能的。将来研究的方向，包括扩大现有的病例数（对照性和区域性研究），特别要强调对现在尚未进行适当研究的妇女（青春期少女，发展中国家的妇女）作为主要对象。另外，研究也将集中于口服避孕药和下列四个项目的相互关系：（1）血吸虫病，（2）营养不良，（3）泌乳，（4）其他药物，如抗惊厥病物等。

可接受程度的研究

避孕研究工作进展的另一个重要方面，是关于不同的生育调节方法及其副作用，在全世界各个地区的相对可接受程度。认识到这一事实的必要性，世界卫生组织于1974年在家庭计划中开始了这项研究工作，例如各种文化背景的妇女对副作用如闭经的可接受程度，使用者对药物治疗的各种途径和频率的偏爱，以及接受或中断各种避孕方法的理由。

世界卫生组织对男性避孕的希望和要求，也作了研究，表明在某些文化背景下，口服避孕药比注射药庚酸睾酮更愿接受，即宁可每天服用避孕药而不愿一月一次注射。同样，宁可接受持续五个月的暂时不育状态，而不愿采用绝育手术。不管采用哪一种方法，对性欲的丧失是很少考虑的。关于女性避孕方面，最近对重要地区妇女的月经出血类型及其感受作了初步研究，表明在社会上取样调查的大多数妇女，对闭经或甚至月经量的减少是不希望的。这一研究对将来采用的方法有直接关系。很难对闭经的可接受程度得出普遍的结论，因为巨大的文化差别以及文化程度的不同是明显的。最近在爱丁堡的研究表明，进行试验的病人，有90%对一年行经四次是很容易接受的。年龄可能是决定闭经可接受程度的最重要因素。对较年轻的妇女来说，没有月经是特别容易接受的。

〔British Medical Bulletin 1979年35卷2期〕