自从Alick Isaacs和Jean Lindenmann发现干扰素以来,22年已经过去了。在当时,已十分明确地认识到这类物质具有抗病毒的活性,并且似乎是机体抗多种不同病毒感染的第一道防线。现在已有证据表明这种物质可能还有治疗某些人类肿瘤的临床效用。

临床试验表明,干扰素可以控制肿瘤病人严重的病毒感染。许多病人或是由于疾病本身,或是由于治疗,免疫系统受到了抑制,因此特别容易受到感染。此外,干扰素对由于器官移植而致免疫系统受抑制的病人也是有所帮助的。

然而,所有这些并非意味着干扰素已在临床上广泛使用。迄今所进行的研究只局限于极少数的病人,需要扩大临床试验。就是40兆单位的干扰素也只能治疗150个病人。因此,试剂的不足是研究工作的主要障碍。细胞只能产生极少量的这种有效物质使得要进行基本的生化与生理的研究都极为困难,更何况临床之研究了。再则,一般认为,干扰素的作用具有种族特异性,固若如此,则人类患者只对人干扰素有反应。因此,即使进一步扩大的试验证明它是一种有价值的治疗药物,但数量的稀少也必成为广泛应用的主要障碍。

当细胞受到适当的刺激,通常为病毒感染或以双股RNA处理时,它们都能产生干扰素。已知人类细胞至少可以产生三种不同的干扰素。1975年J. Vilěek和E. Havell发现由白细胞产生的干扰素与成纤维细胞产生的干扰素不同。第三种人干扰素叫做T或免疫干扰素,它是由免疫系统的T细胞所产生的。不管是人的或其他来源的所有的干扰素皆为中等大小的糖蛋白,分子量大约为15,000—20,000。迄今大多数所取得的临床经验都是有关白细胞干扰素的。这是因为K. Cantell建立了一种可在分离全血成分时获取白细胞而制备干扰素的方法。Cantell氏工序已提供了至今最多数量的干扰素制剂。

60年代中期累积的证据表明:干扰素可抑制实验动物中数种肿瘤的发展。有报告证明,对人干扰素有反应的人类肿瘤包括成骨肉瘤,多发性骨髓瘤,黑色素瘤,乳腺癌以及某些类型的白血病和淋巴瘤。迄今已广泛进行临床试验的是成骨肉瘤。通常对此疾病的治疗是外科切除受犯的骨骼。然而,肿瘤很快地播散,而且常移至肺。只有20%于确诊时无转移证据的病人可以存活5年。1971年H. Strander等观察研究了干扰素是否能延长成骨肉瘤患者的存活时间,其结果是肯定的。在35个病人中,几乎65%在确诊后二年半时期内未见有转移,而未予干扰素处理的患者只有30%的病人于同样长的时间内不见带瘤的情况。此外,少数多发性骨髓瘤或何杰金氏病的患者,经干扰素治疗后情况也有所改善。

T. Merigan证明,除何杰金氏病以外,干扰素至少对另一种淋巴瘤也有治疗作用。他们发现干扰素使得三个患有缓慢渐进性的结节型淋巴细胞性淋巴瘤患者的瘤块缩小。然而他们观察到干扰素不能使三个患有迅速发展的,弥漫型组织细胞性淋巴瘤患者有任何的改进。但是当开始以干扰素治疗时,这些迅速发展的肿瘤已因常规治疗失败而处于晚期阶段了。

E. Holyoke等证明干扰素能引起高度恶性的皮肤黑色素瘤的消退。但他们用的是成纤维细胞干扰素而非白细胞干扰素。他们把干扰素直接注射到5个已有转移的黑色素瘤患者的肿瘤结节内,观察到除一例而外所有被注射的结节皆行消退,甚至消失。Horoszewicz等曾使用成纤维细胞干扰素治疗数例转移性乳腺癌患者。高把干扰素直接注射于肿瘤内时,也观察到不同程度的肿瘤消退。J. Gutterman也曾使用白细胞干扰素处理乳腺癌患者,观察到肿瘤的部分消退。倘若在高剂量的情况下,干扰素对白血病可能也有治疗作用。N. Hill发现在使用相当大剂量的白细胞干扰素时,8例儿童急性白血病皆有良好的反应。然而,较小的剂量都不起作用。

目前研究者们并不确切地知道干扰素如何制约肿瘤的生长的。但认为对病毒繁殖的抑制是一个关键的作用。虽然已知实验动物的许多肿瘤是由病毒引起的,也怀疑某些人类的肿瘤与病毒有关,但对病毒引起人类肿瘤的确凿作用仍不清楚,也未予证实。

晚近发现的干扰素的作用或许可以解释它们的抗肿瘤作用。已证明干扰素可同时抑制正常的以及恶性的培养细胞的分裂,改变培养细胞以及体内活细胞的一系列的免疫反应。一般认为免疫系统在防止肿瘤发生方面是起着重要作用的。

即使干扰素并不引起肿瘤消退,它防止病毒感染的作用对病人也有所裨益,因为病毒感染对于免疫抑制的患者说来也是致命性的打击。例如Gr-ander注意到用扰素处理的病人不再因病毒感染而危及生命。

Merigan研究小组曾进行两项临床试验以肯定干扰素能否控制肿瘤患者的病毒感染,其中一组为经化学治疗的白血病伴发有水痘的儿童。对于在其他方面正常的儿童,水只是一种相当温和的感染,病灶只局限于皮肤。但是感染常波及内脏器官,对于有免疫抑制的病人来说,则可能是致命性的。Merigan试验的结果表明,接受干扰素治疗的九例儿童中只有二例发生了内脏感染,但九例对照组中有六例发生了内脏感染。

Stanford的研究者们曾对总共为90例肿瘤患者进行了广泛的研究,证明大剂量的干扰素可明显地减少病人的疼痛以及带状疱疹感染的严重程度,而且有助于防止它扩散到内脏器官。带状疱疹主要发生于成年人,是神经末梢的一种疼痛性感染,其病因为与引起水疽的同一种病毒。

接受器官移植而呈免疫抑制的病人也可受益于干扰素的治疗。M. Hirsch认为正当肾移植之前以及移植之后6周注射干扰素能减少巨细胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)的感染。但在停止注射干扰素一周半之后,病人又可发生病毒感染。Hirsh想用更大的剂量来处理施行移植的病人,并且维持注射10周而不是6周,他指出由于免疫抑制,CMV感染于移植后的头3个月内达最高峰,他认为CMV感染是极难处理的,而干扰素处理10周的方案必当足够长从而可度过最危险的时期。

许多的(但不是全部的)病毒感染可用疫苗来预防,对于那些不能预防的病毒感染只能任其历尽自然的过程,因为几乎没有治疗病毒疾病的药物。乙型肝炎感染就是一种较严重的病毒疾病,目前尚无药物治疗。虽然预防这种病毒的疫苗正在临床试用,但它们并非都有效。

有线索表明干扰素治疗也可能有助于控制感染。例如Merigan发现干扰素能减少三个慢性肝炎患者血中Dane颗粒的浓度,Dane颗粒被认为是乙型肝炎病毒的传染形式。

尽管初步的临床试验证明干扰素是有希望的制剂,但也有看法认为它并非对病毒疾病一概都是有益的,在某些情况下甚至是有害的。Gresser曾证明它可以助长由淋巴细胞性脉络丛胞膜炎病毒感染而产生的症状。当把这种病毒注射于新生小鼠时,其中有许多生长受到了损害,肝脏发生变性,并且于数周内死亡。但是如果给予新生小鼠同时注射病毒以及抗干扰素的抗体,即使它们在血中的浓度比在单独使用扰素时更高,许多小鼠仍可存活下来。但是即使能度过病毒感染急性期的小鼠也常在生命后期发生肾脏疾患。按Gresser的说法,干扰素抗体也抑制肾脏疾病的发展。但是干扰素产生这些有害作用的机制并不清楚。Gresser指出,用同样的处理在成年动物却没有这些作用,因此他告诫说,干扰素对于极幼小的新生动物可能是一种潜在的危险

然而,不管是对儿童或是成年人,干扰素的副作用都是相当温和的,特别是与肿瘤的化学治疗药物,比较起来更是如此。干扰素治疗会遇到发热,寒颤以及丧失食欲的副作用。也许最严重的是骨髓的抑制,从而引起贫血,免疫反应低下以及可能发生出血。此外,有时干扰素可损及肝脏的功能。然而,一旦停止使用,所有这些改变都是可逆的。

再者,目前尚不清楚是否干扰素本身引起这些不利作用的。迄今所用的制剂相当地不纯,大约真正的干扰素只占所含蛋白的0.1%。因此目前正大力研究纯化的问题。然而,由于干扰素抑制细胞分裂,因此即使极为提纯的大剂量的制剂也可能抑制骨髓细胞的分裂。然临床工作者仍然切盼干扰素的临床应用,从而在与诸如肿瘤、普通感冒这样一些疾病的斗争中又增添了一种新式的武器。

[Science 1979年,204卷,4398期]