当前治疗人类侵袭性肿瘤大都运用细胞毒药物的联合化学治疗，也就是合并使用数种具有协同作用的药物以达到杀伤全部肿瘤细胞的目的。最近在美国加州圣地亚哥召开的美国肿瘤研究协会年会上，不少学者认为，鉴于同样的理由“联合化学预防”（“combination chemoprevention”）对于发展非细胞毒性药物来防止肿瘤发生也是很重要的，这也就是说，可于癌前阶段使用药物来停止或者逆转其恶性的发展。

近来关于肿瘤促进作用的认识与控制方面的进展是十分令人鼓舞的。威斯康新大学的A. K. Ver-ma和R. K. Boutwell应用经典的小鼠皮肤致癌作用两阶段模型（即碳氢化合物DMBA作为启始剂，法波脂TPA作为促进剂）进行实验并报道说，或是维生素甲酸（retinoic acid）加上甾类化合物地塞米松（dexamethasone）；或是维生素甲酸加上蛋白酶抑制剂TLCK都具有明显的预防肿瘤发生的协同作用。他们的结果表明，维生素甲酸，地塞米松以及TLCK可借互不相同的机制抑制皮肤肿瘤形成的促进过程。此外，新近美国橡树岭国立实验室的T. J. Slaga等也得到相似的结论，他们证明在本实验模型系统中肿瘤促进作用可以进一步地再划分成两个阶段，即第一阶段是由有限地使用TPA引起的，第二阶段是由相当弱的双萜促进剂白瑞香脂（mezerein）引起的。Slaga等认为低剂量的TPA诱发初级皮肤干细胞的形成，而白瑞香脂诱发多胺的形成，从而导致细胞的增殖。TPA的作用可用蛋白酶抑制剂TLCK来阻断，而维生素甲酸可以阻断白瑞香脂的作用。然而糖皮质激素则可明显地抑制促进作用的这两个阶段。此外，在Verma，Ashendel以及Boutwell的另一组研究里，他们证明维生素甲酸以及前列腺素合成抑制剂吲哚麦沙辛（indomethacin）具有阻断TPA诱发鸟氨酸脱羧酶形成的协同作用。鸟氨酸脱羧酶活性则与多胺形成有十分密切的关系。目前正在研究维生素甲酸类化合物以及前列腺素合成抑制剂在预防皮肤肿瘤发生方面是否存在有协同作用。

乳腺癌的发生是研究起始作用与促进作用的另一个重要领域。人们相信机体的内激素环境为癌的形成提供了其所需的促进性刺激作用。在雌性大鼠中用单个剂量或两个剂量的烷化致癌物亚硝基甲基脲（nitrosomethylurea）便足以激发起致癌作用。在—组新的研究里，密执安州立大学的C. W. Welsh以及R. C. Moon报道说，当大鼠经致癌物处理后，合并使用催乳激素分泌抑制剂2 - 溴– α - 麦角隐亭（2-bromo-α-ergocryptine）以及维生素甲类化合物醋酸视黄酯（retinyl acetate）防止发生乳腺癌的作用远较单独使用一种药物的效果好得多。长期以来，人们一直怀疑催乳激素是人类乳腺癌形成中的促进剂，因此抑制其分泌以预防乳腺癌的发生是合乎原理的。但在本模型系统中，虽然已证明维生素甲类化合物具有抗乳腺上皮的增殖作用，但它们作用的分子机制目前仍不清楚。

加拿大安大略肿瘤研究所的P. W. Dion以及W. R，Bruce报道认为，联合化学预防也可应用于抑制致癌作用中的起始阶段。Bruce研究小组以往曾证明在人的粪便中存在有致突变物，并认为它们可能是结肠癌的内源性致癌物。由于怀疑这些致突变物可能是小肠脂类物质的N－亚硝基衍生物，因此Bruce等便在志愿者身上使用亚硝胺形成作用的抑制剂维生素C及维生素E. 据他们报道，联合使用维生素C及维生素E能使粪便中测得的致突变物平均值下降至对照量的25%。联合化学预防的原理在于使小肠内含物无论在水相或疏水相中的抗氧化剂达到一个有效的水平。南加州大学的W. F. Benedict以及P. A. Jones观察到维生素C与癌的另一重要的联系。他们证明维生素C的水平低至如每毫升1微克就能抑制甲基胆蒽诱发培养小鼠成纤维细胞的恶性转化作用。他们发现即使细胞与致癌物接触三周后再使用维生素C也能有效地阻断它们向恶性的转化。在这以前人们只认为维生素C只是作为一种抗起始作用剂而起化学预防作用的。Benedict及Jones最新的研究表明，维生素C可能也具有抗促进作用。因此无疑地，人们对于有争论的，有关维生素C在治疗与预防恶性肿瘤方面的兴趣将更为高涨。

不管这些研究的最后结论如何，肿瘤的联合化学预防的研究正方兴未艾。迄今，人们已熟练地在药物学的其他领域里运用多种药物以达到协同作用与降低毒性作用的目的。虽然目前尚不能预见这种联合化学预防方法对于人类肿瘤的发生将会取得多大的成功。然而，随着人们对于肿瘤的药物预防的兴趣日益增加，以及由于某些预防药物，特别是维生素甲类药物具有毒性，因此，肿瘤的联合化学预防将无疑地会更加引起人们的兴趣与关注。

〔Nature，1980年287卷5778期〕