弗莱明最初发现的青霉素只是青霉素族中的一种——而它又是抗菌素族中的一员，各种抗菌素的共同结构是β - 内酰胺环。
自从青霉菌的天然产品第一次被制备成为一种有用的药物起，怎样才能达到大批量地生产这种药物便成为一个突出的问题。过去和现在一直沿用二种可能的方法来大批量生产青霉素：通过培养青霉菌来生产青霉素；或者通过化学方法来合成青霉素分子，在弗洛里（Howard Florey）和钱因（Ernst Chain）的领导下，四十年代的科学家们是以后一种方法作为研究的目标的；但是这必须先建立起它的分子结构。
但是要确定青霉素的化学结构是非常困难的，这是因为该分子十分敏感，即使是在适当的条件下分子本身也会产生重新排列使所得的产品失去抗菌素的效用。在四十年代霍奇金（Dorothy Hodgkin）借助于X射线结晶法弄清楚了确切的结构。该分子原来具有稠合在一起的二个环。一个环是β - 内酰胺环；另一个环是噻唑烷环。β - 内酰胺环的碳原子中，有一个碳原子的氢原子，被酰胺侧链所替代。
在噻唑烷环中，其实体由R表示。R代表许多原子基团中的任何一个。因此，有成千上万种的青霉素。所有的青霉素皆具有相同的基本结构；只是R基团不同而已。因为青霉素是青霉菌的代谢副产品，所以弗莱明所用的原始霉菌“发酵”所产生的青霉素在数量方面不能满足工业上的要求，皮利亚（Peoria）和伊利诺斯（Illinois）把玉米浸渍液作为主要营养成分用来培养一种新的霉菌时，便产生了突破，使得产量大幅度地增高。
虽然西汉（John Sheehan）和罗根（Henery Logan）于1957年完成了青霉素的化学合成，但是这种合成法的青霉素产量始终未能与发酵生产的产量相匹敌。
单环的β - 内酰胺不能杀死细菌，所以青霉素的杀菌作用一定是另有其它的原因。事实上也是这样：其一，另一个环与β - 内酰胺环的稠合意味着这种分子在化学结构上是甚为活泼的。其二，细菌的细胞壁具有保护作用而其细胞壁是由氨基酸的交键构成的。这些键是通过一种酶形成的，此酶的作用很像是一根针把渔网的网眼穿连在一起那样。这种酶“知道”必须把氨基酸的一个链与特定位置上的另一个链连接起来。它不会形成任何其它位置上的键合。如果在其附近出现了青霉素，则这种键合酶会错误地把青霉素看作是它目前正在找寻的氨基酸链中的“网眼”而与之结合在一起，从而使细胞壁的正确形成遭到损害。造成此种错误的原因是，这种酶所要寻找的“网眼”在其形状方面与青霉素分子极为相似（图2）。如果这种酶长期不能满足形成细胞壁的要求，则细胞的内容物最终将破壁逸出而导致细菌死亡。
某些细菌并不甘心如此轻易的死亡。它们逐渐产生出另一种酶系统事前对青霉素分子进行搜索以克服细胞壁受损的问题。此种酶若一遇上青霉素分子便立即使其失去效用，这样便能使键合酶来形成细菌的细胞壁。由于这种新的细菌细胞酶能使青霉素遭到破坏，所以被称为青霉素酶，于是细菌具有了耐药的能力！
如果某种类型的细菌对带有特殊侧链的某种青霉素已有抗药性的话，可改用带有不同侧链的青霉素来杀死它。但是若无选择地滥用抗菌素，将会导致许多类型的细菌对很多种的青霉素具有耐药性。药物研究人员的任务是始终至少要走在细菌前头一步，然而大自然并没有完全让我们任凭受青霉素酶的摆布。
意大利的伯罗初（Guiseppe Brotzu）教授要想知道，是否有某种微生物具有能杀死污水中的伤寒杆菌的能力。他设法分离出了一种真菌，能分泌一种抑制某些细菌生长的物质。他于1948年发表了这些研究结果，但是并未引起强烈的反响。然而，却引起了牛津大学的弗洛里（Howard Florey）的注意，他对这种具有活性的副产品进行分离和鉴定。撒丁真菌所产生的这种新的β - 内酰胺物质不同于其它的抗菌素，它并不是一种青霉素。阿伯拉罕（Edward Abraham）和勃 · 牛顿（Bruce Newton）终于在1961年鉴定了它的结构，并称之为头孢子菌素。它与青霉素相似，但它所具有的不是五节环的噻唑烷，而是六节环的二氢噻嗪。
头孢子菌素对青霉素酶较不敏感，虽然某些细菌已产生出一种类似青霉素酶（图3）的酶可使一些头孢子菌素失去活性。由于这种酶和青霉素酶都能使β - 内酰胺环破裂，所以现在这两种酶被统称为β - 内酰胺酶（β - lactamase）。
通过对青霉素分子形状和细菌肽链末端形状的周密详尽研究，可以得出如下的设想：若在青霉素第6位（在头孢子菌素是第7位）上插入—CH3基团则使这种分子的可识别的结构形象与细菌细胞壁更为相似。世界各国的化学家都想第一个首先生产出这种确具特效的新抗菌素。在经过几年紧张的努力后化学家合成了6—甲基青霉素。结果发现……此种抗菌素全然没有用处。另一些化学家在筛选新的抗菌素时发现了一种青霉素/头孢子菌素的结构变异（此结构在第6位或第7位上含的不是—CH3基团，而是—OCH3基团）。这些化合物被证明是极其有效的抗菌素，因而推测—CH3基团可能是真正有效的功能团。
从1940年到七十年代中期，对已经了解的β - 内酰胺抗菌素的研究从未停止过。如果把青霉素和头孢子菌素相比较，我们可作出如下的结论：为了使抗菌素具有有效活性，其分子必定含有一定的功能团。图4所示是该化合物的主要特征。
波浪线部分表示若重建分子结构则可形成更为有效的抗菌素。根据这一假设，研究人员将噻唑烷和二氢噻嗪的环拆开，然后将它们的邻近位置进行多次的重新排列以研制出最有效的抗菌素。此外，他们还把成千上万种不同的侧链（不同的R团）连接起来，但是只有少数（约0.1%！）侧链的功能明显优于那些存在于原始抗菌素中的侧链。对分子的重新排列进行了极为大量的研究，到了七十年代中期化学家们真的可以说是已到了山穷水尽的地步，再也想不出什么新的排列方案。
在1975年前后有了新的突破。世界各国的制药公司一个接着一个地宣称研制出了新的含β - 内酰胺的抗菌素，它们在结构和活性方面均明显不同于青霉素和头孢子菌素。这些新的抗菌素的发现也同弗莱明发现青霉素一样，是偶然的巧合和科学家独具慧眼的结果。唯一的不同是这次提出了大量周密的筛选方案从而缩短了取得成功的时间。化学家们在很长一段时间内作了坚定不移地努力想来改进已有的抗菌素，然而屡遭失败，因而他们在看到这些新的令人惊奇的抗菌素时受到很大的鼓舞。这些新的β - 内酰胺具有怎样的特性？
在1976年以前，对一种有效的抗菌素来讲、其最低标准的要求毫无疑问是β - 内酰胺环应与另一个环稠合在一起。这样可将环与环相互扣住而使该分子有更大的活性。日本的藤泽制药厂宣称已分离出一种诺卡地菌素（这是首次发现的具有效用的单环β - 内酰胺抗生素），可以想象得到这一声称会引起人们很大的惊异。值得注意的是，这个分子结构除了二个环不发生稠合外，对活性所必不可少的全部主要特性它都是具备的。
事情还不是到此为止，因为此后不久美国的默克公司也报道分离出一种新的非常有效的抗菌素，这种抗菌素根据它的化学结构定名为thienamycin（图5）。这种分子仍含有一个β - 内酰胺环，但是在此之前对生物活性来讲认为是必需的酰胺侧链被氢氧乙基所替代。此外，硫原子虽仍然存在，但是在稠合环的外面。
看来thienamycin是一种毒性甚小的有效抗菌素，但是从发酵液中获得的产量是低的，且这种分子较不稳定。在此同时，比彻姆研究室的研究人员也正在对同类的发酵液进行研究，他们发现了一种与thienamycin相类似的化合物。这一化合物的主要不同是，氢氧乙基中的OH转变成为硫酸基，并且有一个不同的链与硫连接。他们将这种化合物取名为olivanic酸。该化合物需要先做进一步的试验（图6），然后才能证实它的临床疗效。
比彻姆研究实验室的科学家们进行了一种别具匠心的构思。他们并不是去寻找一种具有对抗β - 内酰胺酶的高度活性抗菌素，而是设想可能会发现一种不同的化合物，使β - 内酰胺酶失去活性，从而使青霉素能发挥应有的效用来干扰细菌细胞壁的生长。在经过认真的筛选后，他们发现了一种β - 内酰胺酶不可逆的抑制剂，并定名为clavulanic酸，这种引人注目的化合物（虽然实质上它本身并不是一种有效的抗菌素）使以前不能奏效的青霉素可被用来杀死致病力强的细菌。至于它的化学结构，再一次使化学家感到惊奇不止。它实际上也是稠合的β - 内酰胺结构，所不同的是在第二个环上有一个氧原子，在β - 内酰胺环上不附有任何侧链（图7）（图8）。
销售新的抗菌素和β - 内酰胺酶抑制剂（β-LI）具有十分有利可图的潜力。事情并不是就到此为止、实际上在今后也不可能是停止不前的。美国菲泽药厂的化学家们取得了青霉素砜（它与clavulanic酸的物理和电子性质是十分相似的）的专利权。他们推测，若clavulanic酸可用作为一种主要的化合物，那么砜将可起到clavulanic酸的作用而成为有效的β-LI。对这种由比较廉价的青霉素制成的砜（请将砜的结构与青霉素结构作比较）目前正在作进一步的研究，它可能是clavulanic酸（砜是按照clavulanic酸的模型研制出的出色仿造品）的剧烈竞争的对手。
另一种属于β-LI范畴的β - 内酰胺化合物叫做6β溴青霉烷酸（图9）。
由于大的溴原子与附着于稠合环上的其它基二者之间的相互作用，要制造出这种6β溴青霉烷酸显得异常困难。从生物活性方面来讲，它是一种有效的β-LI，但在此种化合物的合成方面还存在一些问题，因而不能满足临床的需要。
留下来的是什么样的“基本特征”呢？如果你研究了大部分的含有有效的β - 内酰胺的化合物，那么可以设想如要获得活性的话，则该分子必须具有下图所示的片段。这一想法一直被认为是正确的，但在最近泰开达化学工业研究小组发现了一种定名为sulfazecin的新型抗菌素后证实它是错误的。这种新型抗菌素的特点是，羧酸基被直接附着于β - 内酰胺环的氮原子上的磺酸所取代。因此，各种β - 内酰胺所共同具有的一部分化学结构只是……一个β - 内酰胺环！
已经沿用了四十年之久的这些“老”的β - 内酰胺目前仍然是用来治疗细菌感染的主要武器。像作战用的重武器一样，这些有魔力的药物也会有逐渐被淘汰的危险，因此我们就得添加像β-LI这样的新的装备来延长其使用期限。正是基于这样的原因，比彻姆制药厂把正准备上市销售的一种以2/3青霉素和1/3 clavulanic酸配成的药物叫作为增强素（augmontin）（图10）。
[New Scientist，1981年8月6日]