癌症的化学疗法在近几十年中进展迅速，但是寻找更有选择性地杀死肿瘤细胞、对健康组织危害甚微的抗癌药物的工作仍在继续进行。至今肿瘤学家军火库中的一些最有杀伤力的武器不是在试管中合成，而是从天然物，比如植物和微生物中提取出来的。例如，治疗白血病的一种高效药长春新碱就是从马达加斯加—种长春花植物中提纯得到的。寻找更有效的抗癌物的药物学家们目前正继续从品种繁多的生物中筛选提取物。

尽管海洋含有非常多的生物物种，但还未作为抗癌药物的来源大量地进行开发。在癌症化疗中常用的唯一的一种海洋化合物是阿拉伯糖胞苷，它是依据1961年在一种加勒比海海绵中分离得到的一种奇特核苷的结构合成的。

不过，人类早就认识到海洋药物学的巨大潜力。在七十年代早期，美国诺曼俄克拉何马大学的A · J · 温海默（Alfred J. Weinheimer）和T · K · B凯恩斯（Tom K. B. Karns）筛选了1665种不同海洋生物的提取物。他们发现，提取物中含有抗肿瘤活性化合物的陆生生物为2 ~ 3%，而海洋生物却有9%。这些以及其他筛选研究的结果，使得瑞士巴塞尔的Hoffman-LaRoche公司确信，在海洋药物学上要着手进行一项大规模的研究计划。1974年公司在澳大利亚悉尼附近建立了海洋药物学罗切（Roche）研究所。不幸的是，公司官员过低地估计了在海洋环境中作业的技术上的困难以及所需的费用。在1980年研究所关闭时，6年的研究没有得到一种可在市场上销售的药物，许多研究人员的幻想破灭了。

但是，在过去的几年里，几种具有高效力抗肿瘤活性的海洋新化合物的发现，重新激发了人们对这个领域的兴趣。美国马里兰州贝塞斯达的国立癌症研究所天然产品计划负责人M · 塞夫奈斯（Matthew Suffness）说，现在正在研究的海洋抗肿瘤药物“在分子结构上与合成的化合物或从植物以及微生物中分离出的化合物有着很大的不同。”国立癌症研究所正在对其中的一些药物进行试验，美国和日本的药物公司也已着手寻找最有前途的抗癌药物。

寻找的策略

直到最近，研究海洋天然产品的大学科学家们倾向于把重点放到奇特的化学分子上、而不是具有药物活性的分子上。但是，由于资金来源变得越来越难，许多研究人员为了获得药物公司的资金和许可安排，已开始研究具有抗肿瘤活性以及蕴藏有其他有用特性的产品。

从海洋生物中寻找并分离抗肿瘤化合物的天然产品化学家，遵循三个基本的寻找策略。最简单的方法是多少有点随机地筛选大量的生物、然后集中到那些看来具有最强活性的生物。另一个策略企图缩小寻找范围，根据最有前途的迹象去寻找。例如，已知道鱼类和软体动物生有肿瘤，而其他一些海洋生物比如鲨鱼、海绵，和被囊动物则明显没有。尽管不生肿瘤看来也许仅是观察有限所产生的一种假象，但也有可能是这些生物产生或积累了抑制癌发生和生长的物质。所以研究人员检查这些生物的提取物来寻找假定中的化合物。

第三种寻找策略是通过研究海洋生物的生态学和行为学，得到有关具有生物活性化合物存在的线索。例如，在生物数量稠密的栖息地中，如珊瑚礁和受潮汐影响的沿海低洼地区，选择压力有利于化学防御的进化。生活在这些栖息地中的许多生物，为了威慑捕食者和阻止竞争者相邻太近，产生有毒的物质或从食物源中积累有毒物质，正是由于具有这些化合物，一些看上去毫无防御能力的海洋无脊椎动物，实际上几乎没有捕食者。

通过筛选大量的海洋生物，已揭示出几个有关毒素和其他具有生物活性物质分布的规律。在动物中这样的化合物要比在植物中更为常见；在营固着生活的动物中要比在营运动生活的动物中更为常见。含有毒化合物特别丰富的生物包括运动缓慢、无壳的软体动物像海兔及裸鳃目，以及身体柔软营固着生活的动物像苔藓动物、被囊动物、海鸡目类（软珊瑚）、柳珊瑚属类（海鞭和海扇），以及无保护骨针的海绵动物。在有些情况下，生活在生物中的共生生物产生具生物活性的物质，例如具有共生藻的柳珊瑚产生出大量的毒素，而缺乏共生藻的则不产生毒素。

筛选和分离

为了鉴定来自海洋的新抗癌因子，研究人员已发明了快速分析技术来筛选来自几百种甚至几千种海洋生物的提取物。国立癌症研究所发明的两个初级试验正广为使用。第一个试验测定一种海洋提取物对培养中癌细胞生长的抑制效果。如果提取物抑制细胞生长达50%或更高，就认为它具有活性，值得进一步研究。第二个试验是与未经处理的对照小鼠相比，延长注射了白血病P388细胞的小鼠寿命的效果。如果经处理的小鼠寿命比对照组高25%或更高，就认为这种提取物具有活性。

当一种海洋生物的提取物表现出有效的抗癌活性，下一步工作就是提纯通常存在的量极少的活性因子。提纯是一件艰苦的工作，一般只能得到几百微克的纯物质。很幸运的是，高灵敏的分析方法现在已使得研究天然产品的化学家能从所得到的这么少量的化合物中推断出其成分甚至化学结构。一旦一种有活性的化合物的分子结构被确定，通常能够合成足够的量来进行初级试验。此外，合成化学家常制备一系列改进了化学结构的化合物，即类似物，它们可能比原化合物更安全或更有效。药物公司更喜欢类似物，因为比较容易申请专利。

至今为止，从海洋无脊椎动物中分离出的几十种化合物，在初级试验中已经显示出有前景的抗癌活性。例如，诺曼俄克拉何马大学的F · J · 施密斯（Francis J. Schmitz）和他的同事已经从品种繁多的海洋无脊椎动物包括加勒比海的火海绵、太平洋的软珊瑚以及加勒比海的海兔中提纯了细胞毒素因子。然而，这些化合物中仅有一小部分，用试验动物进行试验证明具有显著的医治肿瘤的效果。国立癌症研究所的塞夫奈斯说：“许多在组织培养分析中具有活性的海洋天然产品，在体内不能杀死肿瘤细胞，因为经过代谢后不具活性，或者毒性太强以致在杀死肿瘤的同时也杀死了宿主，这样就得不到选择效果。”

海洋抗肿瘤化合物另一个常见的问题是获得长期的原料供应来源。一旦药物公司生产一种新药并投入市场，他们希望能保证得到大量的原材料。但是采集海洋生物可能是个难题，尤其是正在研究之中的物种数量稀少，飘忽不定，抑或生活在外国政府所管辖的水域。采集过程可能也复杂且费钱，需要专门训练的潜水员、研究船只以及潜水艇。此外，在任何一处地点过度采集必须禁止，因为对环境将会产生有害的影响。

由于具有生物活性的化合物通常不是由海洋生物直接合成的，而是从食物源中积累的或为来自食物中某些不具活性的物质经代谢后得到的，这使得原料供应问题更加复杂。这样，一个已知物种的个体可能含有或不含有一种抗肿瘤因子，取决于它们的食物和是在什么时间以及什么地点采集到的。此外，确定一种抗癌化合物在当地食物链中精确来源可能非常困难。

尽管有这些难题，从海洋生物中分离出的几十种化合物正在作为潜在的抗癌药物进行研究。一旦这些化合物的性质完全确定，药物公司将决定是否着手进行长期投资发展计划，将它们生产成可投入市场的药物。食品和药物管理局要求在一种新药物能够投入市场之前，进行大量的试验，包括研究试验动物以决定化合物的作用机制、毒性和服药的最佳方法，接着用人进行严格的临床试验。结果，生产一种新药物并获得食品和药物管理局的批准一般需要十年的时间和5千万美元的投资——如果一切进展顺利的话。

由于用这么多的钱来冒险，最有前途的海洋抗肿瘤药物的研究笼罩在秘密之中，因为发表有关它们的信息将使得正在审理中的专利申请无效。圣迭戈 · 谢利普斯（Scripps）海洋研究所海洋学教授W · H · 芬尼卡（William H. Fenical）说：“药物公司仅仅愿意投资几百万美元于一种新药物，如果它确信能得到此药物独占的专利权。”然而，一些具有抗癌活性的海洋化合物已经在公开的科学杂志上描述，并且它们的作用机制正为药物工业开辟新路。

新药物的“候选人”

许多具有活性的海洋抗肿瘤药物已经从无脊椎动物中分离出来。大约有2000个物种所组成的被囊动物，含有具有生物活性的化合物尤其丰富。1978年由尚佩恩 - 厄巴纳伊利诺斯大学的化学教授K · L · 小林哈特（Kenneth L. Rinehart，Jr. ）率领的一个研究小组，在对中美州的加勒比海沿岸珊瑚礁进行的一次考察中，采集并筛选当地许多种海洋生物。其中一个物种为被囊动物生长在30至130英尺深的礁石和珊瑚上，呈灰色小块状。在筛选实验中，这种被囊动物的提取物能抑制培养中的白血病细胞的生长。小林哈特小组又分离得到几种具生物活性的化合物，其中一种称为didemnin B是至今为止最有效的抗肿瘤物。

didemnin B是一种环状肽，由7个氨基酸和2个羟酸所组成。仅需0.001微克/毫升的浓度就能抑制白血病L 1210细胞50%的生长。在动物试验中，腹膜内注射didemnin B使患有白血病或黑素瘤小鼠的寿命延长两倍。

在另外一些海洋无脊椎动物中也发现含有抗肿瘤药物。坦佩亚利桑那州立大学癌症研究所和化学系的G · R贝蒂特（George R. Pettit）和他的同事已经从生活在印度洋的一种截尾海兔中分离出一系列九肽。这些肽对细胞生长有很强的抑制效果。

贝蒂特小组从一种苔藓动物多室草苔虫中也分离出一系列17种抗肿瘤化合物。多室草苔虫为一种营集群生活的滤食性动物，在船壳以及其他海洋设施上形成苔藓丛。从远至墨西哥湾以及日本相模湾采集到的个体中也分离出这些化合物，因此看来这是生物合成的而并非从食物中获得的产物。从多室草苔虫分离得到的化合物的一种，称为bryostatin 1，以70微克/公斤的剂量延长患有P388淋巴白血病小鼠的寿命可达96%。

亚利桑那州的研究人员已经从同一种苔藓动物中分离得到另外三种强有效的细胞毒素。这些化合物，命名为bryostatins 2、3和4，使患有白血病小鼠的寿命增加约60%。

加利福尼亚大学的海洋化学和药物学计划是由圣克鲁斯大学的P · 克瑞斯（Phillip Crews），谢利普斯海洋研究所的w · 芬尼卡（William Fenical）和D · J · 福克纳（D. John Faulkner）以及圣巴巴拉大学的B · S · 加柯伯斯（Robert S. Jacobs）领导的一项合作研究项目。这些研究人员已经从一种褐藻棕叶藻Stypopodium zonale中分离出一种称为stypoldione的鲜红色化合物。stypoldione是一种正醌，代表了抗肿瘤化合物—种新的结构类群。尽管它对生活在礁石中的鱼具有很毒的毒性，当注射到小鼠中实际上无毒而具有明显的抗肿瘤活性。给患有P388白血病小鼠stypoldione200毫克/公斤30天后，寿命要比未处理的小鼠长42%。效果非常好，值得进一步研究。

从珊瑚到软骨鱼

夏威夷大学也在进行海洋抗肿瘤药物的研究。化学教授P · J · 谢艾（Paul J. Scheuer）最近从角珊瑚中分离得到二种具有生物活性的化合物，称为punaglandin-3，它与前列腺素化学结构很接近。前列腺素是从脂肪酸衍生来的激素，影响哺乳动物的血压、代谢和平滑肌的活动。最近，抑制小鼠和大鼠肿瘤生长的前列腺素已经在海洋生物包括红藻和柳珊瑚中发现。

Punaglandin-3与陆生尚前列腺素具有相同的基本碳骨架——由20个碳原子所组成的一个不分枝的碳链——但它含有更多的功能基团，其中一个为氯原子。谢维发现浓度为0.02微克/毫升的punaglandin4抑制小鼠白血病L1210细胞生长达50%。

夏威夷大学另一位化学教授R-E · 摩尔（Richard E. Moore）正在研究从夏威夷一种软珊瑚中分离得到的沙海葵毒素（Palytoxin），这是一种极其复杂的分子（分子量为2700），曾经被岛上的土著人用作毒药涂在箭头上。沙海葵毒素是已知第二位最毒的致死毒素，只有肉毒毒素的毒性超过它。它对某些类型的肿瘤细胞如小鼠艾利希腹水癌具有很高的毒性。

摩尔1964年首次分离出沙海葵毒素，后来又确定了它的结构。他打算将毒素分子同与肿瘤细胞抗原相反应的单克隆抗体结合产生一种特效的抗癌药物。尽管这个“神奇的子弹”已经在其他的毒素中试过，但摩尔相信由于沙海葵毒素的神力且分子小，它也许更有效。但是，他警告说：“目前这些仅为猜想，因为我们还没有任何动物数据。”

由金斯顿罗得岛大学生药学教授Y · 施密兹（Yuzuru Shimizu）率领的一个研究小组正在研究一种在常见的食用蛤如圆蛤Mercenaria mercenaria中发现的抗肿瘤化合物。尽管知道在筛选试验中蛤类提取物具有抗癌活性已有许多年，但企图鉴定出活性因子尚未成功。然而，最近施密兹和他的同事已经从蛤中分离出一种具有对付小鼠肉瘤 - 180活性的大蛋白，他们正试图纯化及鉴定活性化合物。从治疗上看蛋白质的问题是它们通常被免疫系统看作“外来物”而迅速从体内清除。如果一种有活性&蛋白分子能够鉴定和合成的话，这个问题将被克服。

最后，从鲨鱼中分离出的一种化合物在对付癌症的战争中也许提供了一种与前面全然不同的武器。所有实心肿瘤需要生长出直径大于1毫米的新血管从而转移，即随血流扩散到身体其他各处。1980年从兔子和小牛软骨中分离得到一种抑制血管形成即抑制维持肿瘤的新血管的生长的因子。通过在患处给予依赖于时间而释放因子的聚合物或者通过进入邻近动脉的因子向周围扩散，治疗效果非常好。

1983年麻省理工学院的A · 李（Anne Lee）和R · 兰格（Robert Langer）决定在鲨鱼的软骨中寻找此因子。由于观察到鲨鱼骨骼全为软骨组成，鲨鱼比其他鱼类及哺乳动物要少生癌症，他们选择鲨鱼作材料。他们拿一份动物作比较，鲨鱼软骨几乎要比小牛软骨多含100，000倍抑制肿瘤血管形成的活性。麻省理工学院的研究人员正在试图提纯活性因子，希望发明一种新型化疗方法，通过抑制血液供应，控制肿瘤的大小并防止肿瘤转移。

展望未来

在美国和日本正逐渐兴起对海洋药物的兴趣。美国的药物大制造商正在评价从大学的实验室中得到的海洋抗肿瘤因子并试图获得专利权。

此外，新泽西州普林斯顿一家名叫S · 凡姆（Seapharm）专门经营海洋药品的公司已于1984年开始工作。它正与伯郎奇基金会合作筛选大量的海洋生物。该基金会是一家具有很多设备包括研究船只、深水潜水艇以及采集装置的非赢利基金会。这个公司已在世界各地采集标本，包括冲绳群岛、澳大利亚、新西兰以及加勒比海。已有报道说公司的科学家已分离出有前景的抗肿瘤药物并希望在W87年进行一种或多种药物的临床试验。公司为了大规模地生产稀有的海洋药品也在研究组织培养和基因克隆技术。

大学和制药业对海洋抗癌药物兴趣的重新兴起并不意味着，在不远的将来，来自海洋的更加有效的新药品将出现在药店柜台上。但是它确实表明海洋药物学已开始实现它最初兴起时人们对它抱有的希望。

[Bio Science第35卷，第9期，1985年10月]