去年年底,新闻界报道了有关癌症治疗的一条惊人消息:即能将人体内抗病白细胞转变成对癌瘤的杀伤细胞。当时整个新闻界洋溢着一种乐观气氛,似乎人类在治癌的战斗中已胜券在握。由史蒂芬 · 罗森伯格(Steven Rosenberg)领导的美国国立癌症研究所(NCI)的报告确是鼓舞人心的:对25个晚期癌患者采用了这种新治疗方法后已有11人的癌肿缩小了50%以上,其中1名患者的肿块完全消退。白细胞间质——2,—种天然产生于免疫系统,在上述的试验治疗中起着关键作用的激活剂一时间成了最热门的话题。数以万计的癌症患者打电话给NCI及美国癌症协会,询问何时他们才能身受其惠?

实际情况是,目前能进行此类试验治疗的人数是极为有限的。罗森伯格小组每月仅能对4~8名患者施行治疗。此外,尽管白细胞间质——2在施用的早期阶段呈现出明显的治疗效果,但若要使其成为一种常规的治疗手段还要经历若干年的进一步测试。这是复杂、费时且花费昂贵的。不容忽视的是,这一治疗还有毒性这一副作用。毒性物主要是液体滞留所致。在第一疗程数星期的治疗中由于毒性作用,患者的体重增加30磅,呼吸困难,肾、肝功能失调。已有1人死于这类试验治疗中。罗森伯格本人曾告诫说:“尽管在开创一种新的治疗方向方面取得了令人乐观的第一步,但是据此指望癌症在1985年就得以治愈是不切实际的。这是一种毒性治疗,我们面临的主要挑战之一是降低毒性。”

抗癌药物方面的进展很难说有鼓舞人心之处。在1955~1975年间的每一年里都试验了数以千计的对癌细胞有潜在攻击力的药剂。但是迄今合于实际应用的抗癌药只有30种左右(这30种抗癌药还是1940—1965年研究成功的),并且这30种药物中还只有小部分才被公认为是当今抗癌的有力武器。问题还在于,即使是这些被一致认可的药剂也只有在适当的时候以适当的剂量服用才会产生明显的效果,舍此很难奏效。

化疗在治疗急性淋巴细胞白血病方面颇有功效,由此大大增加了该病儿童患者的治愈率。近来,这一治疗方法又在一些较难治愈的肿瘤,如肺、胰腺癌(结合放疗)中取得了一些成功。过去几年里,乳房癌方面的研究表明,化疗和激素疗法有助于提高乳房癌患者的生存率。另外在直肠癌、脑癌、宫颈癌的早期阶段施用药物治疗亦有一定的作用。

但是总的来说,药物在治癌方面很难有较大的作为。因为80 ~ 90%的恶性肿瘤的原生部位是在上皮组织。上皮组织构成了皮肤及一系列“空腔脏器”(hollow organs)——呼吸系统器官、消化系统器官及泌尿系统器官。抗癌药物的高毒性对健康细胞亦有极大的杀伤力。如同机关枪那样射入人体的抗癌药物足以摧毁与胃、肠部位相连的正常细胞,导致恶心、呕吐、头发成片脱落等。亚德里亚霉素(Doxorubicin)(—种得到广泛应用、具有强烈活性的药物)已经表明,当其与其他药物一起使用时,在抗击乳房癌和其他软组织肿瘤方面有一定的功效,但令人遗憾的是,它对心肌细胞亦有杀伤作用。经药物或放射线治疗从而成功治愈了何杰金氏病及淋巴瘤的病人中,作为这种治疗的结果之一,将有5%的人最终会罹患白血病。但或许有关抗癌药物的最值得重视的方面是某些癌细胞已经具有了一种所谓的“生物直觉”(biological intuition),从而对抗癌药物产生抗药性。

同样值得一说的是放射和手术治疗,这也是癌症治疗的两大常规方法。医生们现在对骨癌患者采用切除或移植某一段骨头而不是通常的截肢处理的方法来治疗。由于外科手术技术方面的长足进展,大大减少了结旸开口术的需要:强有力的激光束通过内窥镜能将食管的癌细胞组织汽化;不少妇女在乳房癌的早期作局部切除术与做整个乳房全切除的术后效果一致。对进行放疗的患者来说,CT扫描有助于跟踪、瞄准癌细结合药物采用热疗法在对付局部性的脑、宫颈癌中取得了成功。专家们仍然期望通过上述方法的改进能导致稳定的效果。那种永久性的结肠开口术可能将作为拙劣的外科手术而成为历史的陈迹,但结肠癌的生存率却未见有明显的增加。激光的应用在外科手术方面堪称是一个革命性的变化,但对有些癌症譬如食管癌,激光就无甚助益。

简言之,与其说近年来癌症患者生存率的提高(指患者在其被确认为罹患癌症后至少活5年)是治疗的结果不如说是诊断技术的进步及早期诊断的结果所致。居美国癌症首位死因的肺癌就是这方面的明证。科学家们作出各种努力,综合运用药物、放疗及手术切除诸种手段以期提高肺癌患者的生存率。近来,耶鲁大学的研究人员把1977年受过治疗的131名肺癌患者的病史与1963~1964年间受过治疗的1266名肺癌患者的病史两相比较。据此提出的报告说,虽然1977年治疗的那些患者的存活时间似乎长一些,但这多半是诊断标准的差异引起的,因此总的来说这两个对照组的生存率是基本持平的。

从总体上来看,较之二十多年前癌症的治愈率有了一定的提高,但癌症仍然是最令人胆寒的病症。即以美国为例,差不多四分之三的美国家庭多多少少受到癌症的冲击。每年至少45万人死于癌症——平均每死亡5人中有1人是死于癌症。问题的严重性还在于,至今我们对这一顽症仍知之甚少。人们必须看到,不少癌症专家正在默默地筛选新的疗法;正在不断地接近洞察其机理——正常细胞何以蜕变成癌细胞的?只要假以一定的时日,凭借分子生物学的最新成果,癌症终将得到更有效的防治。今天,若干种癌已经得到预防就是佐证之一。一般认为,有关癌生物学方面的进展主要体现在对致癌基因的深入研究方面。

致癌基因,最初作为细胞DNA的一种正常组分在调节细胞生长中起着某种不确定的作用。一般情况下它们不会引发癌症。而一旦它们的使命完成后就有可能发生转化。某些致癌基因似乎具有毛状触发器当置于辐射下,或在某些化学物质的诱导、病毒及其他基因的作用下,致癌基因会激活。这时这些发生了蜕变的致癌基因会产生一种破坏正常细胞调节机制的异常蛋白质并开始不受控制地分裂。自从第一个致癌基因5年前从膀胱癌中分离到以来,迄今已在染色体上发现了近二十种这类基因。涉及到肺、结肠、乳房、淋巴系统癌以及白血病。在实验室里,致癌基因将组织培养液中的正常细胞蜕变成癌变状态的成功实验已重复了多次。若每个体细胞含有约30 ~ 50个致癌基因这一假设得到证实,那么对人类100多种癌的病因搜寻范围相应就可以缩小。

致癌基因对癌的生成、发育所起的作用究竟有多大仍有待验证。许多研究者都认识到癌的形成是一种多步骤的过程,认识到正常细胞蜕变成癌细胞至少必须有两种致癌基因相互配合作用。由于这两种致癌基因中的任何一个在癌生成中各自起着特定的作用而使问题更趋复杂化。一些专家论证说,迄今所发现的致癌基因可能是癌的一种连锁反应物而非癌的诱导者。尽管对这一观点见仁见智,但遗传物质的变化在癌的形成中所起的不可或缺的作用是不容置疑的。因为绝大部分癌的染色体都发现了异常状态。能导致致癌基因重新定位和启动的染色体断裂与白血病、淋巴癌及一些实体肿瘤的形成有关。明尼苏达大学医学院的病理学家乔杰 · 尤内斯(Jorge Yunis)在其进行的一项研究中提出人体染色体中存在65个以上的“易碎点”,从而揭示了染色体断裂及基因重排与癌的形成之间的易感性。

至少有四种病毒与人癌有关,可能实际数字远不止四种。譬如近来的研究表明,致疣(正常细胞的异常增生)的乳头状瘤病毒在性交时容易引起子宫颈癌;能致严重肝病的乙型肝炎病毒现在已知是肝癌的祸根。这一事实足以引起广泛重视、因为乙肝病毒在多数不发达国家都十分猖獗且散播很广。EB病毒(疱疹病毒类的一种)是病毒致癌的又一例证。其中传染性单核细胞增多就可能引发癌症,已知它是鼻咽癌生成的因素之一,也是伯基特淋巴瘤的生成要素。

戴维(David)就是一个明显的病例。由于患免疫缺乏症,他基本上是在塑料无菌气泡罩里度过十二年时光。1984年,戴维死于淋巴癌。拐HW这是因患者从其姊姊那里所移植来的骨髓中携带的EB病毒引起了癌症。对戴维的尸检发现,其肿瘤细胞的DNA内已含有EB病毒的遗传物质。进一步的研究还发现,与其说患者的癌是生成于其姊姊的体细胞里,还不如说是从其自身体细胞里生成的。有关专家认为,这是人体经病毒传染后生成癌症的第一例明证。

据估计,大约有50 ~ 100万美国人传染上了三种HTLV白血病毒中的至少一种病毒;90%的美国成年人的血细胞中有潜在的EB病毒。这时若施用某种疫苗就能遏制这种EB病毒。从理论上讲,研制某种能有效抗击致癌病毒的疫苗是可能的,其中之一已经付诸实现——即用于预防乙肝的Heptavax-B疫苗。目前这种疫苗正在台湾进行大规模的试验。哈佛医学院的一位专家指出:“如果你最终消除了病毒,你也就等于制服了癌症,事情就是这么简单”。

目前在对涉及艾滋病的白血病病毒进行的筛选试验及在研制抗艾滋病的疫苗方面的努力又推动了科学家们去探索其他有效的癌症疫苗的进程,甚至EB病毒疫苗都有人在试制。(EB病毒较其他病毒大出20倍,因而其研制更属不易。)

研究专家们纷纷敞开实验室大门寻求新的方法,期望借助基因重组及细胞分型方面的最新成果,在更深入地了解癌的基本生物特性的基础上跨出大大的一步。目前这方面的进展最集中的体现在某些生物制剂上,如白细胞间质、蛋白质干扰素等,它们能阻止病毒、病菌的入侵。称之为单克隆抗体的蛋白质超级抗体能抗击入侵人体的异己物质。这些生物制剂由于具有以下特征而在癌症治疗中身价百倍:它们都具备或直接灭杀癌细胞或抑制癌细胞的生长速度进而分割癌细胞的功能;它们的毒性副作用都较常用的化学疗法低得多;它们都能以遗传工程技术成批量的制取。

在这些天然抗癌物质中,干扰素最先为人所知。起初的试验结果常常是不如人意的:有些癌瘤经干扰素治疗后效果明显,癌细胞的增殖速度大为降低,但对另一些肿瘤,干扰素的效果却不理想。大剂量的施用干扰素还会造成若干反应,致使病人终生卧床。如此一来,当初寄希望于干扰素的人多少有些悲观了。但是现在专家们认为,干扰素早期试验中的一些挫折主要是因为试验者把干扰素视为一种“最终的王牌”,而实际上干扰素的最佳利用效果往往是在针对早期癌症患者或用于免疫系统未受到药物或放射治疗伤害的患者时才充分展现出来。目前正在十几个实验室里进行的试验表明干扰素在治疗某些癌症方面确有无可指摘的价值。其中α干扰素在治疗毛细胞性白血病(hairycell Leukemia)方面堪称极为成功。其他的一些试验也证实了干扰素对抗御多发性骨髓瘤、肾癌、恶性黑色素瘤及着色性干皮病等癌症有一定的功效干扰素若能同其他药物或同TNF(天然肿瘤坏死因子,它能诱发干扰素释放)一起使用,则其效果必定更为明显。

在迄今所发现的各种生物制剂中,给人印象最深的当属单克隆抗体了。单克隆抗体不仅可用于治疗癌症,而且它们还能有选择的依附在某一特定的器官上,携带抗癌药物或放射性同位素直接导向预定目标。唯其如此,单克隆抗体对人体正常组织的损伤是最小的。单抗还能作探针用,如可用于跟踪探测已经转移的某些癌细胞。单克隆抗体的作用还包括:能鉴别结肠癌的病变范围;辨认不同类型的淋巴瘤;中止输血过程中的阳性反应;监控皆移植过程中的排斥反应信号;评价心脏病的损伤程度等等。

单克隆抗体本身并不能摧毁细胞。它是使那些需要灭杀的癌细胞成为免疫系统细胞的靶子而达到摧毁癌瘤的目的。虽然在少数几个例子中,单克隆抗体也被直接用于攻击胰腺、结肠、胃癌细胞等,但这不是它的主流。为了最大限度地提高单克隆抗体的命中率,专家们目前正考虑将一种超抗体作为提供抗癌药物和同位素的理想的载体。通过将抗癌药物接到单克隆抗体上(药物及剂量视患者的具体情况而定)构成了一种“生物灵敏导弹”据信这种“生物灵敏导弹”能悉数摧毁癌组织的癌细胞并且不伤及健康细胞。约翰 · 霍普金斯大学的肿瘤学家斯坦利 · 奥德(Stanley Order)把放射性碘接到单抗上,然后再将这种单克隆抗体注入肝癌或其他癌症患者体内。他得到了40 ~ 45%的缓解率,且无任何副作用。这种选择性化疗方法是今后癌症化疗的唯一方向。我们需要的就是能定向地攻击癌细胞的治疗手段。

科学家正着手设计一种安全的“攻击性”单克隆抗体(称之为药物抗体耦合系统)。这种努力本身必须以经验和智力为后盾。对此,可以戴上手套搅和小玻璃瓶内的抗体,然后掺入抗癌药和抗原,再将它们搅和;继而加以培养。28小时后把这些混合液抽提到注射管中,并加以纯化。这一过程中操作者要知悉抗体中的药物含量,知道其有效性如何。他们的努力并没有白费,已经能将为数众多的主抗癌药物与从特定的肿瘤抗原中制备的单抗连接。更令人称奇的是,他们在某些单抗上连接了多种抗癌药物。此举将使专一抗体疗法的价值陡然上升。实验室中用这种“结合物”注入患癌的小鼠中,效果明显。适用于人体癌症的与单抗相连的抗癌细胞已在实验室中进行了测试。抗体作为一种专一的发射器、毒素作为某种弹头的概念无疑对未来的医疗展示了众多的可能性。诚如一位专家所说,正是由于单克隆抗体的进展,才开始了临床治疗的直接应用。

在众多的研究人员翘首以待单克隆抗体的临床试验结果时,另有一些人正试图另辟新径。譬如术中辐射(intraoperative radiation)手术期间施以X射线照射。其优点是可将辐射量直接导向癌瘤,这样就可能悉数清除残存的癌细胞。称为体外光泳(extraeorporeal photopheresis)的一项新技术涉及到药物的活化。即借助光线将白细胞系统疾病患者的血液暂时分流到体外,从患者的一只手臂静脉中抽取的含药物的血液饱受了紫外线辐射,尔后通过患者的另一臂膀将处理过的血液注回患者体内。这一方法中,药物直接输入患者血液,令循环细胞产生某些特定的效应,并对正常组织无伤害。

作为所有这些研究工作的一个结果,无论是诊断或治疗,癌症的管理都日趋个性化(即因人而异)。强调这一点无疑将对现今的广大癌患者带来不少的鼓舞。据NCI的估计,到2000年,美国癌症的死亡率也只能降低一半。另外一半看来还得通过预防来加以实现。如戒烟、增加粗纤维的摄入量;减少脂肪的摄入量;制订并遵守工作场所的健康安全规则;避免不必要的X射线;饮酒适度;避免过多的日光照射等。事实屡屡表明,人的主观努力(如生活方式改变)可以使相当多的癌症的发病率大大下降。

[Discover,1986年3月号]