设想有这样一台机器，其按钮一经开动，就将简单的有机化合物转变为复杂的具有生物活性的分子，而且整个过程无需操作人员过多地参与，所需的时间和费用远少于常规的化学合成。这种机器已成为企图创造生命的构成物质——多肽，蛋白质和核酸的化学家们的奋斗目标。

现在，英国剑桥大学医学研究委员会分子生物实验室的化学家们能够做到对肽链合成的过程进行密切观察。这意味着，当许多氨基酸通过一个聚合物时能够按一定的顺序被连接起来，这样的一系列反应最终可实现全部自动化，蛋白质及其较小的活性物多肽，犹如蜂群中的工蜂，是细胞的组成成分。它们的作用是帮助形成细胞结构；作为酶，它们能催化维持细胞生命的化学反应；作为抗体，它们使细胞免受外来的侵入。多肽激素还是细胞之间进行通信的物质。

化学家一直渴望能够像细胞那样轻而易举地合成肽链。这不但具有理论前景，而且在医学上亦是有益的多肽激素和抗生素目前已成为现代医学的一种强有力的手段。然而，化学上要连接10个氨基酸而形成一个小的肽链并不那么简单。首先，每个氨基酸都有两个端基，每个端基又具有各自所特有的反应性。因此，即使最简单的肽键（即将两个氨基酸连接起来）亦需要巧妙的化学设计以保证每个氨基酸的适当端基相互发生反应。

—个氨基酸的两个端基包括氨基（-NH₂，或叫做N - 端）和羧基（-COOH，或叫做C - 端）。要合成一个二肽，要求一个氨基酸的N - 端和另一氨基酸的C - 端发生反应，结果便形成一个肽键 - CONH-。但前一个氨基酸的C - 端亦会和后一个氨基酸的N - 端发生反应，此外，每个氨基酸还可以按同样的方式自身之间发生反应。因此，两种氨基酸除了本身之外，最多可能生成四个二肽，这样就带来一个小小的分离问题。如果有10个不同的氨基酸发生反应，可能生成的十肽的数目会有3百万多个。

为克服这一问题，化学家把第一个氨基酸的N - 端和第二个氨基酸的C - 端保护起来，保护基团是一些专门设计的原子团，它们在不同的条件下能够脱落下来，这样就可以保证两个氨基酸反应时只生成一个二肽。然后第一个氨基酸的未保护的C - 端用一个能够增加其活性的特殊基团进行活化。这样便使得两个氨基酸能够在合适的温度下很快地发生反应，而且不损失各自所特有的不对称性。随后可将保护基团除去。

1963年，一位美国人B. 梅里菲尔德（Bruce Merrifield）宣布，他仅用了8天时间就以很高的产率合成了一个多肽激素缓激肽（bradykinin）。此举震惊了他的多肽化学家同行。梅里菲尔德成功的关键在于一种具有活性的不溶性聚苯乙烯树脂。为此，梅里菲尔德荣获了1984年的诺贝尔化学奖。

通常的化学合成要求每一步合成中进行产物的分离，并且在进行下一步合成之前得对产物进行纯化，这往往是十分艰难的。梅里菲尔德打破了这一传统。把增长着的肽链连在一个固态的不溶性载体上就意味着在每一步合成中无需进行分离。理论上，所有杂质都可以方便地被洗去。

1968年，梅里菲尔德将这一方法实现了半自动化，从而开创了一个含有124个氨基酸的小蛋白质核糖核酸酶的合成。然而，早期的这些固相法是有其缺点的。例如，实现这种自动化会有种种困难，其思想是保护了的氨基酸和偶合试剂按预先确定的时间间隔自动地被加入。但这样做并不能够将某些氨基酸不同的反应时间完全考虑进去。如果没有一种有效的方法以跟踪肽链偶合的反应过程，就不可能避免杂质和意外的合成失误。化学家们需要一种能够指出偶合反应何时已经完成的方法。剑桥的鲍勃 · 谢泼德（Bob Sheppard）找到了问题的答案。为什么不可以把氨基酸染上颜色，使之在反应时颜色逐渐消失呢？当固态载体变为原来的白色状态时就可以认为反应已经结束。

从本质上看，固相多肽合成是简单的。固定在玻璃管内的活性聚合物（固相）被浸入一液体（流动相）中，液体连续流经聚合物。把N - 端保护了的氨基酸加到流动相中和聚合物进行反应，这样便连接到固体之上。液体将过量的试剂洗去，然后第二个反应将N - 端的保护基团从连在聚合物上的氨基酸上除去。这样亦可被洗去。下一步是加入另一N - 端保护了的氨基酸，后者的C - 端是活化了的，在随后的反应中，第二个氨基酸和载至固体上的第一个氨基酸发生反应，脱落下来的活化基团被洗去。这一循环反应可连续进行，直至肽链达到预想的长度。然后将肽链从载体上裂解下来，这一步通常使用强酸。

谢泼德及其同事使用的技巧是用一特殊的基团将发生反应的氨基酸的C - 端进行活化，活化基团离去后便可给出深的黄色。这样当氨基酸连在载体上时，载体便染上黄色。只要氨基酸还在反应，这种颜色就一直保持着。一旦氨基酸反应完毕，黄色便可从聚合物上被洗掉消失。通过对颜色强度的减弱进行观察，剑桥的化学家发现多数氨基酸能够在20分钟之内完全反应。少数氨基酸在发生反应的N - 端和C - 端之间连有大的侧链基团，这样就使得反应变慢，反应时间变长，可达24小时左右。由于能够找出这些慢步骤，谢泼德及其同事可以推迟下一个氨基酸的加入，直到慢反应完成为止。否则最有可能使合成遭到失败。

设计一台能够检测反应过程的颜色变化并且在颜色消失之后停止加入另一批保护了的氨基酸，这仅仅是某种形式或手续。这种方法甚至可使氨基酸在整个过程中只发生反应而不会使最后的产物带上任何杂质。换句话说，反馈控制第一次使化学家能实现多肽合成完全自动化。

[New Scientist，1986年3月12日]