在病毒和原核生物中,基因的定位至关重要,并紧密关系到调节基因的表达。在高等生物中,基因序列的意义并不明显。但由基因组工程所产生的定位信息,正在开始提供新线索。
由于DNA的复制,基因组越来越复杂。通过整个基因组的复制,和个别染色体,基因束、单个基因或基因部分的复制,便可出现这种进化。在漫长的脊椎动物的进化中,基因组业已经过了至少两次完全的复制和其部分的多次复制。新的遗传物质一旦形成,基因序列可因易位和其他染色体的重排而被打乱。通过对不同种间的基因序列进行比较,便可识别特异基因序列的作用。这种比较,也有益于对不同种间的进化关系进行解释。
在哺乳动物的基因组里,基因保守关系的最好例子就是X染色体,虽然在该种情况下的基因序列并非保守。在动物中,决定性别的染色体基础,造成雌性有两条X染色体,而雄性仅有1条。在雌性的体细胞内,两条X染色体中有一条随机失活,从而避免了两性间基因剂量失活的问题。出自发挥最佳作用的需要,利用每个细胞中的单一拷贝,并经历X染色体的失活选择,拒绝获得新的与X有联系的基因,并对付由X染色体中失活的基因。X染色体失活,也许是一种特异情况,是基因组胚教的一种普遍现象。假设是如此的话,胚教基因的其他联系,可以展示保守的基因关系,Y染色体也受到特别抑制。因为它起到性染色体的作用,所以必定带有睾丸决定基因SRY。
X染色体上基因关系的保守,和由X与Y染色体共分担的假常染色体区相应。这一区域内的基因避免了X失活和双重的功能。唯一的功能限制,在于X和Y顺序是相同的。人类和小鼠的假常染色体区可能并无关系,虽然在人类中CSFZRA属于假常染色体区,但同源顺序定位到小鼠第19号染色体中端粒的终点。
细菌显示了有序基因束的许多例子和为代谢途径中的酶编码的基因,往往牢固地连接成操纵子,在调节控制下进行表达,在高等生物的基因组内,通常基因被DNA的数千个碱基对隔开。但是,偶尔发现,一组功能和结构上相关的基因,是成束出现,而且基因序列是保守的。位于这些束中的基因,被封闭在转录控制的较大区域内。例如,业已显示,HOX基因,是由单一祖先同源框(homeobox)基因,经过连续的复制事件而遗传下来的。这便可以解释成束的原因。 HOX基因,通过沿发育胚前后轴的分化表达,发挥其作用。在束内的染色体顺序和表达区之间,存有严格的对应关系。说明这两种现象有着机械地联系。
从对人类β球蛋白基因束所进行的研究中,得出了基因序列的影响,对校正发育表达是个重要参数的结论。不同发育表达的动物的β型球蛋白基因,可被寻根到单一的祖先基因,在1.5~2亿年前的早期动物中复制。进一步的复制,形成了基因组的5个发育调节的座位区(5'-∈Yc-YA-S-β-3')。在灵长类β球蛋白基因束中,现已测出,来自祖先的所有5个座位的顺序,都是以5'—73'的方向排列。完整一套类似β球蛋白基因,受到位于∈球蛋白基因5' 坐位控制区(LCR)的控制。并且离开β球蛋白基因多于50个千碱基。对于转基因的研究结果暗示,β球蛋白座位内各种基因的表达,受到它们相对于LCR位置的影响。
基因束能够包含那些经顺序分析并不相似,但在功能上却有联系的基因。最好的探索目标,是主组织相容性复合物复制,型Ⅰ和型Ⅱ基因,是在抗原表述和免疫功能的其它方面,所涉及到的几乎无关的基因。把这些基因维系在一块,可以得到什么益处呢?密切相关型Ⅰ基因的连锁,可以借助不同成员之间的基因转变,加速差异生殖。在单一功能方面,关系到的不等基因的成束,可能有益于调节引导和控制。具体的主组织相容性座位的选择力是什么呢?在由不同基因所形成的多形态蛋白质之间的相互作用中,可能业已导致了有利于结合的选择。由于重组,基因最佳结合的损失,可以因减少重组而降低,造成基因组的凝聚。
基因序列也可以作为结构抑制的结果而被固定。在几种情况下,重叠基因被转录到相反的DNA链上。在努力鉴别神经纤维瘤形成基因NF1的过程中,3个活性基因(OMGD、 EV12 A和EV12 B)被固定在NF1的内含子的反义链上。在鼠和人类中,业已发现了erbA的同系物,利用来自相同DNA顺序链的编码信息。小鼠的surfeit座位,包含着至少6个内务基因(housekeeping gene),这些内务基因在顺序同源性方面是无关的;很显然,也与功能性无关。在目前所介绍过的哺乳动物基因组内,基因的最紧密束中,surf-1和surf-2基因分担双向的启动区;而surf-2和surf-4在它们的3'-终点重叠,surf-1到surf-5的紧密束,保持同源异途进化,已有6亿年以上的历史了。这类牢固的基因关系一旦确定下来,就被紧固在基因组内,因基因之间的距离小而不能分离。
虽然很显然,选择和功能限制能够个别修改基因序列;但也很明显,并非所有基因序列都被选择。西德尼 · 布伦纳(Sydney Brenner),已把为基因组作图的人比作为天文学家,勇敢地为天空作图。探索基因序列的意义,可能不亚于天体物理学;或者说,它就是一部天文学。
[Science,1992年10月2日]