免疫学者们正在讨论，使艾滋病患者减少的原因，是不是免疫细胞群中的转换所致。这次讨论的结果，将会用于指导治疗，并使疫苗增加效力。

过去的一年中，有一个非常简单的学说，对艾滋病患者持续地和最终必然减少的原因，找到了解释。并且获得了巨大的推动力量。因而，也遭到了比以往任何时候，更为激烈的批评。

该学说提出，患者的命运决定于两类命名为Th1和Th2的免疫细胞。在控制免疫反应中，它们占据者优势。其中，Th1细胞是种好的支索，它有助于避开疾病的危害；Th2细胞是不好的支索，它会促使患者衰变。如果正确，则对致力改进艾滋病疫苗和治疗方法，就具有重大意义。也就是说，可以使用药物或者疫苗，增加Th1反应，减少Th2反应。奥萨米 · 卡纳加瓦（Osami Kanagawa）及其在华盛顿大学医学院的同事们，以其最新的成果表明，这种设想是可以办到的——他们的试验结果报告说，小鼠缺乏Th2反应，能够阻止鼠类艾滋病的发展。

但是，并不是所有的人都赞同卡纳加瓦的结论。因为，Th1/Th2学说能否应用于HIV感染，还有许多争论。有讽刺意味的是：持怀疑态度的一位主要人物，竟然是佛罗伦萨大学的免疫学者瑟吉奥 · 罗马格纳尼。1991年，就是他首先指出人类可以区分为Th1和Th2两种群体。他批评道：“许多人都用极为简单的方法去设想Th1/Th2的内容，国家过敏症和传染病研究所所长安东尼 · 福西（Anthony Fauci）对此衷心地赞同。他说，Th1/Th2学说“对于HIV病来说，无疑是一种过于简单的解释。因为还有一大堆需要解决的问题。”

国家癌症研究所（NCI）的免疫学者吉恩 · 希勒（Gene Shearer）和同事马里奥 · 克莱里西（Mario Clerici）由于首先赞同把Th1/Th2和艾滋病相互联系起来，很快地就受到了批评。但是，希勒却一直维护这类资料，包括卡纳加瓦报告中的内容，使该学说越来越有说服力。他说：“很多专业的免疫学者认为这种解释太简单。”“而问题是我们究竟有多少是对的，有多少是错的。我们全都需要等待，看看是不是把话说过了头。”

从鼠到人

蒂姆 · 莫斯曼（Tim Mosman）和罗伯特 · 科夫曼（Robert Coffman）在80年代中期开始研究并首先完成Th1/Th2学说。那个时候，他们都在帕洛阿尔托DNAX研究所工作，和同事从事一种叫做T辅助细胞（或者叫做CD₄+）的小鼠免疫细胞分类研究，那是一种破坏人类艾滋病的主细胞类型。DNAX研究组发现，他们能够克隆出两种明显不同的T辅助细胞亚型，并可从两个亚型中，分别抽取出不同的细胞激动素，而加以识别。这些化学信使，它们不仅能激活免疫反应，而且还能在不同的免疫细胞之间，起到调节作用。莫斯曼和科夫曼鉴别出的一种T辅助细胞，最初分泌的细胞激动素是内白细胞杀菌素-2 （IL-2）和γ-干扰素，他们称之为Th1细胞。Th2亚细分泌的则是IL4-的和IL-5。

这项发现使免疫浮者们非常兴奋，因为，它有助于他们了解免疫系统中，两个主要分枝之间的相互作用。当区分不够严格时，Th1细胞分泌的细胞激动素触发了其中的一个分枝，细胞间的反应是：清除被感染的细胞部分。Th2细胞激动素，激活另一个分枝：导致产生抗体，使细胞一开始就能防止感染。这种一个强烈的Th1反应抑制一个强烈的Th2反应，反之亦然的发现，简直冲昏了免疫学者们的头脑。

如果没有5年时间，有关这种交叉调节系统的研究工作，似乎不可能在人类中进行。有好几个实验室，尽管非常急切地在健康的人群中寻找，却找不到明显的Th1和Th2亚群。以后，罗马格纳尼实验室的工作人员，在各种各样疾病的患者中进行搜寻，才取得成功。这就触发丁一场积极的努力，去搞清Th1和Th2细胞活性，对人类各种不同疾病的疗程，究竟起什么作用？如，利什曼病、结核病、梅毒、麻风病以及艾滋病。

NCI的希勒和克莱里西，从另外几种角度出发，去探究艾滋病患者中T细胞亚群的作用，至今最引起人们兴趣的发现之一，就是感染HIV的患者，从Th1状态转向Th2状态与其患病的进程相符。《临床研究月刊》1993年3月号上，由NCI研究人员发表的一份报告中说，他们对45名HIV感染者，在其健康的15个月之内，测量了血细胞产生细胞激动素的情况，发现当IL-2减少时，IL-4就增加。他们认为，很有可能，一种能降低调控Th1反应的Th2细胞激动素1 L-10，是其转变的原因。希勒说，更为重要的是，3年之内，IL-2反应强烈的感染者，仅有8%继续发展成为艾滋病患者。与之相比，IL-2反应微弱的人，则将近有一半的人继续发展成为艾滋病患者。希勒说：“不论其机理是什么，我们的试验结果可以断言，谁将发展成艾滋病。”

但是，由于T细胞并不是能够产生细胞激动素的唯一的免疫细胞，NCI的研究者们还不能确定，他们看到的细胞激动素类型的转变，就是由Th1和Th2群体本身转变所造成的。阿姆斯特丹大学的弗兰克 · 米德马（Frank Miedema）和同事们，从感染HIV的病人身上寻找性质不同的Th1/Th2进行克隆，用以判断其数量变化是否和艾滋病的进展相符。他们做成了。米德马说：“在第一组的克隆中，我就看到了[Th1/Th2]的转换。真使我惊讶！我实在没有想到会有如此清楚的转换。”

尽管如此，对人类的研究并未透露出T细胞群体中的转换，就是直接导致患者病情恶化的条件。这也正是卡纳加瓦和其同事巴巴拉 · 沃佩尔（Barbara Vaupal），欣约 · 盖亚马（Shinyo Gayama）的研究工作得以展示之处，他们的研究指出，鼠类患有免疫缺乏综合症（MAIDS一种起因和人类艾滋病症状相同的鼠类疾病）之后，从Th1向Th2反应的转变，可能正好说明病情的发展。

德国马克斯普朗克免疫研究所，由乔治斯 · 凯勒（Georges Koehler）和曼弗里德 · 科普福（Manfred Kopf）“推敲出来的”，用MAIDS病毒处理未受感染的对照小鼠和IL-4失效的小鼠，进行比较，推测它们的Th2反应，结果：MAIDS病毒感染20周之后，28只缺少IL-4的小鼠中，仅有3只患有淋巴结肿大或淋巴腺瘤（一种MAIDS和AIDS均有的综合症）。与此相反，在同时期内对照小鼠却有19只患了淋巴腺瘤，另外9只对照小鼠死掉了。实际上，25周之后，所有IL-4失效的小鼠都活着，而所有的对照小鼠都死掉了。反正，缺乏IL-4，小鼠就能抵抗疾病。上述的研究，也有助于卡纳加瓦研究组得出结论。

国家艾滋病研究所的赫伯特 · 莫尔斯（Herbert Morse）是一位坚决支持MAIDS模式的人。他称赞卡纳加瓦研究组的工作是“一项非常惊人的观察他还说这和他们研究所证实，但尚未公布的一种Th1——优势细胞激动素类型极其吻合，能够防避MAIDS。宾夕法尼亚大学研究鼠类利什曼病的菲利浦 · 斯各特（Phillip Scot）也有相同的印象，他说：“我认为这是一篇令人震惊的报告。对于病理学来说，它是首次把MAIDS内容彻底地连结到Th2细胞上。”

其它的人则较为谨慎。斯克里普斯研究所的一位艾滋病研究人员唐纳德 · 莫热斯（Donald Mosies），曾经广泛地研究过MAIDS。他说：“MAIDS需要IL-4或者Th2的结论，未免含混不清。”他又说：“IL-4失效会影响所有的Th2反应，并改变有些丁hl反应。”他从研究MAIDS转到研究移植了人血细胞小鼠的HIV，并且审查了MAIDS模式和人的艾滋病是否有足够相同之处，以便提供有用的信息。他说：“我就不相信，只要了解MAIDS中发生了什么，就会了解艾滋病中发生了什么。”

卡纳加瓦自己也承认MAIDS只能有限度地适用于艾滋病。MAIDS终究是由鼠淋巴病毒引起的，并不是由HIV引起的。HIV首先感染CD₄⁺T细胞，而MAIDS病毒是最感染的是会产生抗体的B细胞。然而，他还是在整理致病的机理。卡纳加瓦猜测：在MAIDS中IL-4作为B细胞的一种生长因子，会刺激产生更多的病毒，然后进行危害。另外，由于研究HIV病还没有找到更好的动物模型，他坚持在研究HIV病的发展过程中，可以利用MAIDS提供有关细胞激动素作用的重要见解。

对于许多艾滋病的研究者来说，Th1/Th2的内含有点强人所难。例如，NIAIDS的福西就找出令人不安的矛盾。福西和他的合作者塞西莉亚 · 格拉齐奥西（Cecilia Graziosi）曾经在HIV感染者中寻找从Th1到Th2的变化，却一个也没有找到。他们用HIV感染者作为试验对象，范围从具有相对正常免疫系统者到严重病患者，测量了他们淋巴结中的细胞激动素水平。然后，他们提出质询：“有没有如同希勒/克莱里西报告中提出的那种情况，先是γ-干扰素和IL-2逐渐减少，接着出现IL-4，然后又再出现IL-10？”答案是：“根本没有那回事。”那么，福西找到了什么？只不过是在艾滋病的所有阶段中所形成的一点点IL-4和很多IL-10巨噬细胞。但那却不是由T细胞形成的，而是由其它类型的免疫细胞形成的。福西由此断言：“关于HIV病的许多发现，所造成的从Th1转向Th2的印象。完全可以用CD4细胞不参与或者缺乏免疫性来解释。”

罗马格纳尼曾经用50名症状从中等到严重范围内HIV感染者的外周血细胞，做了相同的试验。他说：“我们没有证实IL-4增加了或者是有些Th2转换。"他还从患者身上挑选出100多个T辅助细胞克隆，期望从患病的进程中，找到向Th2细胞的转换。他又再次一无所获。

希勒承认他并不知道哪种细胞对细胞激动素转换有反应。但是，他争辩说关键在于确实发生了转换。为了避免提Th1和Th2细胞，可简称为I型和Ⅱ型反应。

艾滋病疫苗的研究者们也支持Th1/Th2学说。例如，以小儿麻痹症疫苗而闻名的乔纳斯 · 索尔克（Jonas Salk）就相信，如果有种疫苗能够“锁住”一个未被感染的人，使之处于一种类Th1状态，就可能掌握了成功的关键（刊登在Science，1993年5月号）。目前，正在用猴子做试验，考核该项假说。

治疗方面，研究者们对使用Th1细胞激动素治疗HIV患者，越来越有兴趣。但是，艾伯特 · 爱因斯坦医学院的霍华德 · 休斯医学研究所的学者巴里 · 布卢姆（Barry Bloom），长期从事于细胞激动素对麻风病效果的研究，他警告说，细胞激动素的毒性可能很大。他提出一个较好的办法，对不需要细胞激动素的，就给予抗体，他说：“要淘汰其中之一很容易。”

然而，福西的研究组，目前正在试验IL-2，并且已经在一些患者中取得了令人激动的成功（刊登于Science，1993年6月号）。因为，他没有在其他人中发现Th2反应，不管怎样，他相信IL-2的成功和关闭Th2细胞相比，细胞免疫修复做得更多些。麻萨诸塞州遗传研究所，也希望立即开始试验一种最近才发现的Th1细胞激动素IL-12。

[Science，1993年10月］