提要:早衰基因引起沃纳氏综合症,该病患者提前衰老。该基因似乎编码DNA解旋酶,并提供癌症及其他老年病的线索。

几乎人人对老年将发生的精力衰退感到忧心忡忡,而一种罕见的遗传病,称为沃纳氏综合症(Werner's syndrome)的患者比一股人提前衰老。该病患者在20岁时便头发灰白,皮肤失去柔软性,眼睛发生白内障,更为严重的是他们患有癌症、心脏病或一般要到老年才会发生的其他老年病。大多数患者不到50岁就死亡了。究竟是什么分子缺陷引起这种早衰病呢?这个长期困扰衰老专家的疑问,现在终于解开了。西雅图退伍军人卫生管理系统的杰拉德 · 席林伯格(Schellenberg)领导的国际遗传学家研究组在本期Science 258页上报道他们发现了沃纳氏综合症致病基因。衰老专家们为发现此基因而感到欣喜和激动,因为这是第一次鉴定出与衰老相关的基因。

席林伯格在1992年就开始捜寻沃纳氏综合症相关基因。而在那时,东京的奥兹卡医院的马科托 · 戈托及其同事已经证明了该基因位于第8号染色体的短臂上,他们运用的研究方法是遗传连锁法。即将该病的遗传性与染色体已知部位的遗传标志的遗传性相比较,为了继续搜寻该基因,席林伯格作了进一步遗传学研究,他逐步缩小基因定位范围,对可疑区域作DNA测序和扫描,以找到有关的基因。后来,他回忆说:“我的方针是运用所有不同的基因鉴定技术来做研究”。还有其他研究者也在捜寻该基因,席林伯格说,捜寻该基因依靠互相竞争的研究组之间通力合作的卓越精神,比如他的研究组与其竞争对手大阪大学医学院的坦舒罗 · 米基的研究组共同使用与沃纳氏综合症有关的家族成员身上取下的组织样品,为的是彼此能抓住更多的机会发现该染色体上基因的定位。席林伯格相信调查更多的沃纳氏综合症家族及其成员会帮助缩小搜寻染色体部位的范围。该染色体包含恰好100万个碱基对。接着便是作详细的测序。测序工作开始于1995年初,当时席林伯格实验室与也是在西雅图的达温分子有限公司测序专家应会夫合作。研究者每发现一个有关基因就进行测序,并观察其是否突变了。在测序到650,000个碱基对后,——这可能是历来基因捜寻中所测序的最大基因——他们鉴定了4个已知基因和6个新基因,这6个新基因尚未在数据库中出现过,从中他们找到了沃纳氏综合症的致病基因。与此同时,米基也迫近了这个基因,但是当席林伯格告诉他,他们对该基因已捜寻完毕时,米基尚未找到该基因在何处。

至今,席林伯格研究组在沃纳氏综合症病人中找到了破坏该病致病基因的4处不同的突变。在作对照的144个健康人中有1个人有这4个突变中的1个突变,而且该突变仅发生在2个拷贝中的1个拷贝(3为沃纳氏综合症是一种隐性疾病,只有该基因的2个拷贝都发生突变时才会使该病发展)。沃纳氏综合症致病基因编码一个含有1432个氨基酸的蛋白质,因为该基因部分序列与已知的解旋酶的编码基因几乎相同,席林伯格及其同事认为该基因也编码解旋酶,虽然他们尚未能直接证明。解旋酶是能将细胞基因DNA双链解开的一种酶,它对于遗传物质即DNA的修复、复制和表达等重要活性是至为关键的。这些重要活性中的1个或几个被打乱就可能破坏遗传物质,以致破坏细胞,而轮番发生混乱会造成细胞功能衰退,从而导致早衰。

沃纳氏综合症患者会发生一系列罕见的肿瘤,正如国立癌症研究院的荣誉退休流行病学专家罗伯待 · W · 米勒所指出的:“该基因不仅是衰老基因,也是癌基因”。如果DNA损害发生于无活性的肿瘤抑制基因或癌基因,就可能造成细胞生长失控而产生恶性肿瘤。米勒将该基因与抗癌基因P53作了比较。5年前,研究者发现P53突变引起李 · 弗劳门尼综合症(Li-Fraumeni syndrome),这是另一种罕见的遗传病,该病发生肿瘤的危险率极高,并涉及许多非遗传性肿瘤。事实上已有证据证明有缺陷的解旋酶会引起癌症。布洛姆氏综合症是与几种癌和许多染色体异常有关的疾病,纽约血液中心的遗传学家詹姆斯 · 杰门领导的研究组在1995年11月17日的《细胞》杂志上报道他们确认了该症的致病基因,并证明该基因也表达产生解旋酶。沃纳氏综合症所发生的肿瘤非同寻常,大多数癌症都发生在上皮组织,如皮肤或结肠、肺乳腺导管的内层粘膜,但最近有好几家杂志报道,日本和美国的科学家包括米勒,表明沃纳氏综合症相关的癌却发生在非上皮组织,诸如肌肉和结缔组织。

研究沃纳氏综合症致病基因与发病机理的关系,先要测试该基因编码解旋酶的假说,然后探索该基因的DNA修复、代谢与突变等有关作用。此外,要关注“正常”人是否携带该基因的不同译本,以及是否影响他们的寿命。席林伯格指出沃纳氏综合症发生的衰老与非此症发生的衰老在成因上有重要差异,两者所患癌症的种类不同,而且沃纳氏综合症病人不会发生阿耳茨海默氏病与高血压等。研究者估计人类基因中大约有70%关系到人们的寿命,但却没有一个基因可以轻而易举地启动人的衰老过程。

[Science,1996年4月12日]