自从米尔斯坦（Cesar Milstein）和科勒（Georges Kohler）在英格兰剑桥的分子生物实验室宣布发现单克隆抗体而震惊生物学界，至今已有20年了。把抗体灵敏的特异性和不灭的鼠骨髓瘤细胞不停制造的蛋白质相结合，单克隆抗体使人们在诊断学和治疗学方面掀起一场革命。不论是未处理的“裸露”抗体，或是以放射性同位素，或是以毒素装配过的抗体制剂，可利用其潜力引向肿瘤细胞并根除恶性肿瘤的诺言，耍弄了生物学家们和投机的资本家们，他们理所当然地将其命名为“魔弹”，并在1984年出版的一本书的扉页上还谦逊地宣告：“现代医学年鉴中最令人兴奋的冒险”已经到来。

20年之后，被过分吹捧的单克隆抗体，不论是裸露的，还是其它什么的，已经博得了不穿新衣的微观皇帝的声望。尽管它在动物模型里取得很多成果。但是在人体中却出现了严重的问题。由鼠衍生出的抗体，不仅经常引起人的过度免疫反应等难题，有时还会限制原先的药物治疗。这些问题引起了路德维格研究所所长，劳埃德J · 奥尔德（Lloyd J. Old）的评论，他是一位专搞癌症研究的肿瘤免疫学者。他说 :“活体内出真理，应该成为该领域的座右铭。”而单克隆对于华尔街来说，显然也失去了它们的许多光彩。1989年埃利 · 利利公司出资35亿美元，建立的单克隆生物技术公司赫伯里蒂克，1995年10月进行抛售，传说现场售价还不到1亿英元。

因此，1995年10月纽约癌症研究所主办的一次会议上，评估这个领域将来的趋向时，一个又一个的发言，在不知不觉中溶入了道歉和悔悟之声，这就不足为奇了。

虽然呈现了大规模的悲观主义，但是这次会议还是首先规定每年举行两次会议——就是要设法在泼掉洗澡水的时候，能够出人意外地紧紧抓住一个健康的娃娃。目前，虽然全体评审人员仍然排除使用单克隆作为诊断用的制剂。但是在实践中作为第二、第三代的治疗方法，却正处于鲜花怒放时期。这些包含较少产生免疫性，而“适用于人的”嵌合抗体，企图能减少患者的反应，并期望在肿瘤和联合细胞中，更准确地识别靶子，用单克隆去阻断癌细胞生长的信号。此外，有些疗法已经呈现出立足于待久性的临床成功边缘。特别是对血液学的癌症方面，如淋巴瘤。

高剂量 1980年波士顿达纳——法伯癌症研究所的斯特尔特 · 斯罗斯曼实验室，首先分离出抗-B₁抗体。这一极富希望的事件，表明只要有充裕的时间，即使是过时的方法，也能进行研究。这种抗体把目标瞄准一种细胞表面蛋白——CD20抗原，该抗原在B细胞淋巴瘤上约可表达90%。但是，在初生的B细胞上，或者是成熟分化的B细胞上却不出现。华盛顿大学的奥利弗 · 普雷斯（Oliver Press），在过去的8年里，用单克隆对付非何杰金氏淋巴瘤一一一种免疫系统的B细胞癌症。这种病在美国每年大约有15，000人感染——并且作了总结，给人以深刻的印象。

普雷斯报告说，80年代末期，西雅图研究组就开始用一些不同的单克隆抗体结合放射性碘131进行试验，第一期试验中，计划测定该疗法的毒性：对象为19名旧病复发患者，使用不同计量的放射性标记抗-CD20治疗，每名患者都有不同的反应。其中的16名患者，症状全部消失，那些血液测试呈现CD20-阳性B细胞，包括癌变的也都被根除了。16名患者中的8名，保持无病3.5年~8年。最近完成的第二期试验是测试抗-CD20单克隆最大剂量的耐受效应。普雷斯说，21名患者中的17名承受住了处理，并经历了完全的反应。

普雷斯承认，在治疗过程中，魔弹比魔法更为猛烈。患者承受了放射性碘131相对高的剂量治疗后，还必须进行一次骨髓移植，以克服辐射效应。在住院条件下，全部过程要求用四周的时间。普雷斯说：“我们的看法是：为了保证治疗和长期持久地减轻病痛，就需要使用高剂量。”

但是，密西根大学医学中心的卡明斯基（Mark S. Kaminski）和其同事却证实，低剂量治疗也可能占有一席之地。安 · 阿伯研究组也把注意力集中到非霍杰金氏淋巴瘤上。最近完成的第一期的一次试验中，医生们用无标记的裸露抗-CD20抗体，预先处理化疗失败的患者，进行所谓的“堵漏洞”（因为抗体在到达肝和脾的肿瘤之前会被隔开），然后再按一次性剂量给患者使用“热门的”抗-CD20抗体。经过处理的28名患者中，22名患者有反应，其中的14名患者为完全反应。对化疗有抗性的肿瘤患者反应率为70%左右。完全反应的中间持续期超过了15个月，这是因为华盛顿规定的辐射剂量只有七分之一，要求住院的时间仅为3天。卡明斯基说：“使人感到心烦的不是更换的骨髓萎缩，而主要是毒性。”

新目标 临床医生们使用的其它策略，是以选择新的抗原作为目标，以提高单克隆抗体的有效性。他们在那些会剥夺关键性生民信号的，以及破坏激发细胞分裂的生物化学变化串联的癌细胞表面上，拦截碰巧是生长因子受体的抗原。纽约纪念斯隆 · 凯特林癌症中心的约翰 · 门德尔松（John Mendelsohn）和其同事们，正好从事这项研究。他们把嵌合的鼠-人抗体（225 LgGl），结合到表皮生长因子（ECF）受体上，进行临床试验。这种受体在许多肿瘤上都曾经过度表达，门德尔松受到临床前期经验的启发，即抗体结合传统的化疗会提高细胞杀死增强效果，试验了这项假说。

关于使用单克隆要求把目标，从肿瘤细胞改变到显然无辜旁观者的策略，是一种新的曲解。德国制药公司波克林格 · 英格尔海姆的沃尔夫冈 · 雷蒂克（Wolf-gang Rettig）介绍过侵袭性的基质细胞——成纤维细胞，它们充斥于毛细血管和肿瘤组织之间的缓冲区内。它们不像正常的静止的成纤维细胞，它们制造出许多生长因子，细胞外基质蛋白质，以及其它的蛋白质分泌物，这就表明它们有助于活化和恢复邻近肿瘤的供应。

在那些活化的成纤维细胞表面上，雷蒂克的研究组像偶然发现珍宝似地，发现了一种叫做F19的单克隆，能和一种高度专化的抗原相互作用。他们把它叫做“成纤维激活蛋白”（FAP）。它似乎在某些胎儿细胞和新生儿中能正常地表达，而当伤口愈合时，在坚硬肿瘤周围的基质细胞中也能表达。最近一次的试验中，雷蒂格和他的同事们，对17名结肠癌已扩散到肝部的患者，注射了放射性标记的抗-FAP，测试其自动引向肿瘤部位的能力。17名患者中有14名，其标记抗体清晰地标明了在肝上的转移部位，其中还包括两名用配备有电子计算机的层面X-射线扫描摄影，也不能显现肿瘤部位的患者。雷蒂格指出TAP在肺、乳房、结肠和胰脏肿瘤中表达约90%。所以，用单克隆抗体瞄准目标进行弹幕轰击，就可能提供一种新的攻克途径。雷蒂格说：“只要追寻着基质，就会有新的机会。”

精灵弹 这次会议还有另外一些论文，反映出早期那种对抗体“幼稚的”信赖，已经成长为对生物工程更为热切的期盼。斯克里普斯研究所的卡洛斯F · 巴尔巴斯 И（Carlos F. Barbas И）就论述T这方面的进展。他和理查德 · 勒纳（Richard Lerner）一起攻克了一项合成人抗体的技术。这种合成抗体具有识别抗体结合的活跃区，而在结合区内制造上十亿遗传变异的庞大信息库。克隆这些变异，然后作为高度亲和力的结合靶蛋白而逐一筛选，斯克里普斯研究组已经用这种方法，在和HIV的gp120表面蛋白质结合抗体的两个区内，形成十亿以上的变异，并在引起突变和选择的几个循环之后，制成一种结合亲和力增加420倍，结合半衰期增加约一周的人的合成抗体。

即使已经构成了理想的抗体，马萨诸塞综合医院的雷克什K · 杰因（Rakesh K. Jain）提醒人们，还有难以对付的困难仍待克服，特别是在坚硬肿瘤的治疗方面。杰因使用电视显微术和一套新颖的“透明窗”系统，直接观察免疫缺损的老鼠体内，接种的人肿瘤生长状况。并且记述了肿瘤的异常生理是如何阻扰治疗的，哪怕是最新颖的治疗方法也不例外。原来，给肿瘤供血的血管会被急弯、障碍和环扣所扭曲，以致像白血球这样的效应细胞很难通过。另外，血液还会偶然地停顿，或者甚至自我倒流。杰因说，治疗制剂——不论是抗体、T细胞或是其它的大分子——必须穿过血管壁才能到达肿瘤细胞，这就需要血管内部的压力高于外部才能推动。何况，研究工作还揭示出肿瘤不同于正常组织，从肿瘤外部到内部的流体静压，如果和血管内一样高的话，就会产生压力屏障。

不管使用单克隆还存在多少障碍，那些曾经被技术难倒过的科学家们，仍然对单克隆保持乐观，从而进入了他们的第三个10年。普雷斯说，我们的方法虽然粗糙，但是我们很可能已拥有了非常有用的工具，只是还不知道使用的最好方法。我想人们对该领域未能发表大家所期望的意见，而感到我们在为自己辩解。但是我一直认为对于人们日益升高期望的压力，需要长时期才能得以满足。所以，我既不感到意外，也不因此而失望。我想我们是在完成一项发展虽然缓慢却很坚实的进程。”

[Science，1995年11月10日]