未来的药剂，由于今日生物技术工业的成就，将会使患者免去臂上挨针之苦，而代之以吸入粉末或是喷雾。

当新型药物面市，表明生物技术高度成就之时，对于患者来说，却是另外一回事情。根据《生物世界》杂志，一份工业监察刊物的统计：借基因重组和表达等新技术之助，制药公司每年都会连续地为临床治疗推出成打的新型药物。然而，它们大部分都是肽和蛋白质，在胃里很容易被酶所破坏；如果它们被制成片剂，就很可能永远也不会到达目的地。因此，患者必须勇敢地面对注射，来使用这些高新技术制成的药物。当然，由于疾病有可能威胁生命，注射很少成为治疗的障碍。但是，制药公司在生产针剂时很担心，因为注射的多余花费和并发症所需的其它治疗费用——更不用说‘恐针’的心态——会妨碍其销售并降低其收益。

现在，全世界的制药公司都在寻找其它途径，探索使患者吸入药物的可能性。希望用极细的药粉，深深地 吸入肺中，再通过薄组织衬进入血流，达到治疗的目的。印第安纳波利斯制药巨头伊利 · 利利公司最近退休的首席药物科学家和顾问W · 利 · 汤普森（W. Leigh Thompson）说，对制药工业来说，这些 吸入剂型“将会带来一场巨大的繁荣”。而期望正好超过了渴望的梦。如今临床治疗正在使用市场销售的吸入药物配方，包括胰岛素、吗啡和对付骨质疏松症的药物。至于对其它更多的化合物研究，还保持在临床前期阶段。

新的研究工作不只是对注射方法的更替。工业界和科学界的研究者们，正在进行试验的还有新的鼻腔喷雾、皮肤修补和解决树胶粘连的手补试验。无论如何，许多研究者对于新型 吸入药物疗法，看来特别乐观。部分原因是由于它们易于使用和稳步的改进性能。圣地亚哥一家生产呼吸药物的生物技术公司杜拉制药公司的执行副主席大卫 · 卡巴科夫（David Cabakoff）说：“我认为有些肽和蛋白质用肺来传送，是更佳的通道。”他还说：“毕竟，肺的用途就是以血流交换物质。”汤普森补充说：“我认为那就是前途

但是，许多工业观察家表示，要赞同吸入药物传送，还为时过早。因为要像所期望地那样吸入药物粉剂，毫无变化地顺其通道进入血流；则吸入传送所特有的花费，比之等量注射药物的花费要多得多。因为 吸入后余下的部分药物还留存在传送装置中，或是在患者的咽喉里，未被吸收。这就是说，任何新方案都必须经过许多安全和效力验证的难关。针头在任何时候都不会很快地受损失。然而，新泽西州的新布伦斯威克市的布里斯托尔一迈耶斯 · 斯奎布公司的药物传送专家多丽丝 · 沃尔（Doris Wall）说：“人们正以最大的兴趣关注着这个领域。”卡巴科夫补充说，过去几年“该领域已从‘难道这项研究就是全部？’转到了‘临床、医药和经济诱人之处何在？’”

第二呼吸

当然， 吸入药物本身并不是什么新事物，如烟草、大麻和鸦片等少数几种化合物，就被合法地或者非法地抽食或吸入，并使其活性成分进入血流。气喘病也曾长期地使用 吸入器来传送开放气道的化合物，如Albuterol。1994年吉恩特赫公司，最早销售气雾传送蛋白质药物，一种天然的人类酶——脱氧核糖核酸酶的重组型，它能破坏患者肺里造成囊性纤维变性痛苦的有缺陷的DNA。目前，该公司正在和另外的一些公司，共同研究如何传送其它的肽、蛋白质和微小的药物，使之进入肺里，局部治疗呼吸疾病，例如囊性纤维变性症和哮喘病。

可是，对许多公司来说，更广泛和更有可能的盈利目的，是用肺作为通道，使药物进入血流。吉恩赫特公司的生理学家和用肺传送药物专家特里萨 · 斯威尼（Theresa Sweeney）说：“和注射给药法相比，喷气法给药简直是太容易和太便利了。”肺脏具有巨大的表面积和特别薄的组织衬，两者都有利于多种药物很快地吸收，至少也比皮下注射同样的药物吸收快得多。看来肺脏组织也能让大分子如蛋白质进入血液，而不像在肠道深处有些蛋白质酶，会破坏蛋白质和肽等化合物。

研究者们很早就知道这方面的许多优势。但是，目前使用的传送哮喘病药物到肺中的装置，其传送负荷的经济可行性却比其它方式产品的效力低下。这些叫做喷雾器（即传送水雾状药物，其中药物处于一种被推进的悬浮状态）的装置，经测定其装置中仅有5~10%的药被送入肺中。

如果新出品的肽和蛋白质药物不那么昂贵，而能制成价廉的药物，当然是件好事。然而，现售装置的严重问题之一，就是过分依赖高压推进，经过高压一喷，大多数的药物就直接进入患者的咽喉后面，然后停滞在那里。还有就是药物颗粒大小的问题；制成的药物颗粒不是太小——直径小于1微米——彼此粘连在一起而影响其活性，就是太大——直径大于5微米——成为所谓的“笨鸟”，粘在气道上或是咽喉后面。

但是，近年来有些公司，如3家由加利福尼亚人开办的公司——帕洛 · 阿尔托的英哈尔治疗系统，海沃德的阿拉迪格姆公司，还有圣地亚哥的杜拉公司——说，他们已经推出了更佳颗粒大小以及加大传送效力的新型传送装置。杜拉和英哈尔两家公司都选用了细粉剂型药物，而不用液态微滴型药物，即用一份预先定量的粉剂放入装置中，然后把药物吹成雾状微粉体，让患者以缓慢的深呼吸吸入肺内。与此同时，阿拉迪格姆公司开发了一种新型的 吸入器，使用液态的药剂配方，让药物通过一群微孔，产生超细微粒阵雾，再被吸入肺中。

伊利 · 利利公司负责研究技术和蛋白质的副总经理理查德 · 迪马奇（Richard DiMarchi）说，近年来，研究者们除了提供装置之外，还在新的药物配方技术方面，取得了显著的进展，如寻求蛋白质干粉正确大小的稳定性等。然而有些公司，如帕洛 · 阿尔托却不愿泄漏其秘密。卡巴科夫说：“技术已经进步到人们期望的实际应用的抉择程度。”迪马奇也同意地说：“我认为命运更适合于结盟。”

许多公司确信将会实行结盟。从英哈尔，阿拉迪格姆等公司到某些大巨头，如巴克斯特，格林格 · 英格尔汉姆和辉瑞，不是为这方面的研究提供资金，就是自己对小分子（如减轻癌症疼痛的吗啡）到大的蛋白质分子（如哮喘病发作前防止过敏反应所用的抗体）进行试验。但是，最大的竞赛恐怕还是在吸入胰岛素治疗糖尿病方面。目前，美国已经有650万以上的人，被诊断患有糖尿病。其中有四分之一的患者，每日都必须注射胰岛素，用来保持机体的葡萄糖代谢。最近世界范围内的胰岛素市场交易，再加上针头及输送需要的供应等，已达到29亿美元，并且还有增加的趋势。根据上述情况，该领域期盼着更好的改变。

许多糖尿病患者，几乎每日要注射4次，确实很难做到，特别是对幼童。有些胰岛素疗法的处方安排是长期的，进餐又必须准时和准量——此外，患者还要冒着葡萄糖水平波动的危险。

反复啄磨呼吸

目前，英哈尔和阿拉迪格姆两家公司的研究组，正在使用自己的配方，竞相推出新的 吸入型胰岛素；并且要求对各自技术所生产的药物颗粒精确细度，以及高效传送方法加以研究。英哈尔公司在其传送装置中，使糖分子和胰岛素结合在一起，制成超微粉体。在传送之前，借一股压缩空气的力量，迫使粉体通过—个喷咀，打破成团的粉剂，使之分散成为单个颗粒的云雾，使患者吸入。阿拉迪格姆公司的高级职员说，对付竞争者的关键，是以液相为基础的技术，用低成本制成一种可形成成串］微米大小的喷咀，使蛋白质分子射入喷咀并阻拦在喷咀内，以其自身的力量生成大约3微米大小的微滴。

关于传送胰岛素到达肺中的确切效力，两家公司都说自己的配方要保留所有权。然而，根据某些工业监察员说，这些新式的 吸入系统连续传送到肺里的药物，仅有20-50%。而英哈尔公司研究部主任约翰 · 帕滕（John Patton）说，他们公司早期临床治疗的结果表明，达到肺脏深处的胰岛素处于一种“非常接近健康胰脏（即正常分泌胰岛素器官）自然释放状态，能够很快地被吸收并进入血流。阿拉迪格姆公司在美国还停留在临床前阶段，但在澳大利亚实现了治疗人体的早期阶段。

世界级最大的物资交易商之一，伊利 · 利利公司的迪马奇强调指出，任何传送胰岛素的系统，都必须有精确控制的确切剂量，因为必须了解糖尿病患者究竟需要多少食物，才能平衡其胰岛素。阿拉迪格姆和英哈尔两家公司都牢牢地控制着自己装置传送胰岛素的剂量——英哈尔公司使用预先测量好的剂量，再置入吸收器中；阿拉迪格姆公司则用电子控制器，监测传送剂量和患者的呼吸。汤普森说，要完成全部的治疗，还有许多工作要做。但他从阿拉迪格姆公司的传送系统中看出，其传送的剂量和那些不同的皮下注射，没有什么更大的差异。

迪马奇还指出， 吸入型胰岛素还有其它的障碍需要逾越。胰岛素的市场虽然很大。但是， 吸入型胰岛素药物销售的利润率却很小。他说，大多数的糖尿病患者，现在每天的药费仅为1美元，这就意味着 吸入处方也应是同样的价格才行，这就成了个大问题。特别是用 吸入装置传送的剂量，仅有药物全量的20~50%到肺里，其中又只有一小部分被血流吸收。最后，他还补充说，目前 吸入型胰岛素的临床试验，仅只包含进餐前使用的剂型。而许多糖尿病患者，在临睡前还注射其它的长效性药物，如碱基胰岛素，以便在夜间调节葡萄糖水平。

但是，最近的研究又提供了一种溶液。大卫 · 爱德华兹（David Edwards）和在宾夕法尼亚大学、麻省理工学院和以色列理工学院的同事们，在1997年6月20日出刊的《科学》杂志上，发表报告已生产出延时释放胰岛素 吸入配方和其它药物，有效期可达一天以上。爱德华兹和他的同事们，把胰岛素结合到较大的——8~20微米——多孔的球形颗粒上，制成一种生物降解的聚合物，再用一台吸入器控制药物传送。

即使这些颗粒，比目前宣称的研究得最好的那些颗粒要大一些，爱德华兹和他的同事们却发现球体的活力和中空的芯体，能使它们进入肺的更深处，聚合物在那儿缓慢地降解，持续而稳定地释放出胰岛素，达96个小时以上。北卡罗来纳大学的悬浮微粒专家安东尼J · 希基（Anthony J. Hickey）说，这项新的研究“非常重要”。他还强调，事实上在改进目前气道传送系统方面，还有巨大的空白。

该项信息对于那些把这方而技术商业化的尝试，并不是没有作用。吉恩赫特公司的斯威尼说：“我认为那是真正的刺激，所有可能的（ 吸入式）药物都冒出了地平线。”她又补充说，机会并不全都有结果，但其中有些却有可能，“这对我们如何认识药物传送，会是一场巨大的冲击。”

[Science 1997年8月29日]