研究人员已朝生成可作人体替代部分的半合成活性器官方向迈出了第一步

医院每天要接纳数千名因体内某一重要器官功能失常而来就医的患者，由于缺乏可移植器官，他（她）们中的许多人将面临着死亡。

然而，一项运筹中的振奋人心的新方案，将对那些需要器官的患者带来革命性的变革：人造肌体组织或器官的生成，称之为“新生器官”（New-Organs）。第一种实施步骤是，一名人体组织工程师将一个特定分子，例如一种生长素注入或放置在需要再生的伤口或组织上，这些分子可使患者自身的细胞移入患处，转变成为正确的细胞型并再生这一组织。第二种实施步骤更为大胆，患者接受已于事先从他或她本人，或捐赠者那里所采集到的细胞，掺入到可生物降解聚合物（如那些在可溶解缝术中所使用的）的三维脚手架中。整个细胞和脚手架结构被移植到患处，在此，细胞经复制、改组并形成新的组织。同时，人造聚合物分解，在体内仅留下完全自然的最终产品——一种新生器官。

科幻小说迷们时常会碰到“组织工程学”（Tissue Engineering）这一概念。各种电视节目和电影中都已拍摄过，在一个盛有某种强效营养剂的容器中，由少量隔离细胞生长出个别器官或整个人（或动物）。组织工程学不仅胜过这些虚构的演示，而且业已达到了由这些演示所瞥见的未来。作为医学用途的组织生成，从程度上讲已遍及整个美国的医院，这已是一个事实。这些突破性的应用，包括人造皮肤、软骨、骨头、韧带和腱，并深入“现有的”所有器官似乎感到并非牵强。

的确，对于制造大的、复杂的人体器官，如肝脏、肾、膀胱、乳房和肠，包括所有这些器官相应不同细胞种类的可能性，至少在理论上的论证是充分的。这一证据，可在许多预期母亲的子宫中发现，因为在预期母亲的子宫中有一个小的未分解细胞群，找到了将一个复杂的单独细胞发展成为具有各种各样器官，和具有巨大的不同性质和功能人体组织的道路。除了任何未预见到的障碍外，通过一个个肝脏，或一个个肺叶，梳理出这一过程的细节，将最终使研究人员能够去复制这一过程。

一种微量蛋白质法

当细胞受到特定生物化学因子影响时，会表现出可预知的方式。在用于生长新组织的技术中，组织工程师将一个受伤或损坏了的器官，暴露于为修复或再生起支持作用的因子。这一概念，是以对骨骼和血管这两方面的重要观察为根据的。

1965年，美国洛杉矶加利福尼亚大学的马歇尔R • 尤里斯待（Marshall R. Urist）曾验证，让动物接受粉末骨的移入而生成新的、似骨组织。他的观察，导致了决定这一活动和测定相关基因DNA顺序特殊蛋白（骨形态发生蛋白，或BMP）的分离。随后，许多公司开始大量生产用于人体的重组体骨形态发生蛋白：为骨形态发生蛋白编码的基因，被植入到继之产生这一蛋白的哺乳动物细胞系中。

正在进行的各种临床试验，用于测定这些骨生长催化剂对再生似骨组织的能力。目前正在试验的应用方法，包括修复因事故造成的严重骨折和促进患病牙周组织的再生。在马萨诸塞州霍普金顿的“创造性生物分子”研究所，最近完成的临床试验显示，BMP-7的确有助于严重骨折的愈合。在对122名患有腿骨折，而在经过9个月后骨折端面仍未能够重接的患者进行了这一试验。利用BMP-7促进愈合的患者，医疗效果好似那些接受从他们身体的其它部位取骨而进行外科移植手术的患者。

工程新生器官面临的一个重大挑战，就是哺育每一个细胞，要求在几毫米厚的组织内生长出血管并提供营养。而幸运的是，由朱达 • 福克曼（Judah Folkman）所做的调查业已显示，在体内的细胞已经能够被诱使产生新的血管。福克曼是哈佛医学院儿童医院的一名癌症研究人员，富有戏剧性的是他在30年前所确定的“防治恶性肿瘤形成中的癌细胞生长”这一研究课题中，就已似乎认识到了这一可能性。

福克曼发现生长中的肿瘤，需要生长它们自己的血管来供给它们自身营养。他在1972年就曾提议，应使用某些特殊分子来抑制这一血管，或血管生成的生长，或许饥饿肿瘤（这种抗癌方法已成为1998年的一条重要新闻）。由于认识到其它分子会毋庸置疑地帮助血管生成，福克曼和他的同事们已在每一个类型中都识别出大量的这一因子。

有关这一工作，目前正在通过人体组织工程师来予以揭示。许多血管生成激发分子可以重组体形式大批量地供应，动物实验已经证明，这种分子可以促进生长新的血管，例如冠状动脉中旁路阻滞。目前还正在进行小规模的试验，在以相似的医疗条件下以人体为研究对象来检验这一方法。

然而，要使促进组织和器官生成的药物成为司空见惯之前，科学家们还必须要跨越几项障碍。迄今已经能够识别的仅有代表骨和血管的因子。对于再生其它器官，例如肝脏，还必须对它们生长的特定分子进行可靠的识别和生成，

由密歇根大学的杰弗里F • 博纳迪奥（Jeffrey. F. Bonadio）、史蒂文A • 戈尔茨坦（Steven A. Goldstein）和他们的同事们，发明了一种神奇的更为普通的药物传输方法（博纳迪奥现在圣迭戈的选择基因学研究所）。他们的这一方法，结合了基因疗法和组织工程学的概念。他们不是直接支配生长因子，而是植入编码这些分子的基因。这些基因部分是一个质粒，是为这一目的而构造的环形DNA。周围细胞接受这一DNA,对待它如同对待它们自己。它们转变成微小的因子，利用质粒为这些因子大贾地编码。由于所植入的DNA呈自由浮动状态，而不是被并入细胞自身DNA，因而它最终的降解和制品也都不再是合成的。在以动物为研究对象中，质粒植入法成功地促进了再生骨的生长，目前，人们仍在观测它们的有效持续时间。

一种少量细胞法

通过生长因子来促进组织和器官的生长，显然这是向前迈出了重要的一步。但与人体组织工程师的最终目标——这一创造物应达到全部新生器官这一标准相比，这一步还显得很微弱。在科幻小说中所谓预先制造备件的概念，是努力将细胞直接移植到人体便慢慢成型，然后将成为正常身体的组成部分。萌发新器官和组织的最佳途径，仍然是依靠人体自身生物化学的智慧；在一个三维基质中，合适的细胞被移植到所要求的部位，在人体或生物体内，而不是在体外人为环境中展开生长。这一方法，是由马萨诸塞州工程技术学院的约安尼斯V • 扬纳斯（Ioannis V. Yanns）、尤金 • 贝尔（Eugene Bell）和罗伯特S • 兰格（Robert S. Langer）、哈佛医学院的约瑟夫P • 瓦茨蒂（Joseph P. Vacanti）和其他人于本世纪70年代和80年代开创的。目前，这一方法在某些患者中得到了实质性地应用，特别是对皮肤烧伤或软骨损伤的患者疗效尤其显著。

有关皮肤组织，这是将来的发展重点。美国食品和药品管理局已批准了一种活性皮肤产品——其它一些产品，目前还正处于预定出台过程中。对皮肤的需求是强烈的。每年有60万名美国人要忍受特别难于愈合的糖尿病溃疡的折磨；而还有60万名需要植皮患者是为了治疗皮肤癌；而1万到1.5万人进行皮肤移植是因严重烧伤。

另一个在人体中具有广泛用途的组织，似乎极大可能是应用于矫形外科、颅面和泌尿科用途的软骨。美国每年要进行100万例的关节损伤修复手术，并另加28000例的面部和颅部修复外科手术，而目前可用的软骨却不足所需的一半，仅需要较低的营养物，而不需要生长新血管的软骨，将其作为一种工程化的组织予以全力发展是大有益处的。

马萨诸塞州剑桥的GENZYME组织修复研究所，已获得了美国食品和药品管理局批准从患者自身细胞中，产生用于修复创伤性膝软骨损伤的工程组织。它的步骤包括在实验室中培养患者的细胞，在修复过程中有时可能会从相同的膝部摄取细胞，然后，将这些细胞植入患处。根据患者自身情况和缺损程度，要在12?18个月达到完全再生。位于伍斯特马萨诸塞州医科大学的查尔斯A • 瓦莰蒂和他的兄弟约瑟夫 • 瓦莰蒂及同事们在动物实验中已显示，可生长出呈耳朵、鼻子和其它可辨认形状的新软骨，

美国夏洛特CAROLINAS医学中心现已开始将这一组织工程学的总概念应用到妇女健康方面：他们正试图使用取自大腿或臀部的组织去生长新的乳房组织，从而取代利用乳房切除术或肿块切除术的方法来移入。我们提议对患者的组织进行一次活检，从这一活检中隔离细胞，并在体外倍增这些细胞。然后，将妇女的自身细胞返回到她的一个生物可降解聚合物基质中。当返回到体内时细胞生长而基质衰竭，将导致全新的自然组织的形成。这一方法，将仅可以产生一个软组织群，而不能够产生构成一个真正乳房的那些大量细胞型的复杂系统。然而，这一方法可为目前的乳房修复术或植入术提供一种选择。

由于在一些动物模拟人类疾病试验中的成功，已使人们对生长由一种或更多种细胞型所构成的较大新生器官抱有一种炽热似火的乐观主义。M • D • 安德森癌症研究中心的米克斯（Mikos）用最近的试验证明，利用移植取自骨髓的细胞，并使它们在生物可降解聚合物上生长的这一方法，可以生长出新骨组织。由于细胞移植到骨骼缺陷处，而使细胞有可能在局部产生因子，由此，为生长促进性药物提供了一个新的传输方式。

未来的方法

在任何系统中，对组织的尺寸提出了新的要求。如上所述，任何实质尺寸的组织都需要血液供应。组织工程师应将正确的细胞型连同激发血管生成的药物一同移植。促进血管生长的分子，可能包含在用作移植脚手架的聚合物中。除此之外，我们和其他一些研究人员已作出提议，在采用合并脚手架基质内将生成血管细胞的这一移植术以前，在一个工程化的器官内，会有可能生成一个血管网络。然后，这种工程化血管仅需要与周围血管连接，以便为这一工程化组织供血。

通过与密歇根州的比特 • 波韦利尼共同研究，穆尼（作者的同事）已经阐明，所移植的血管细胞将真正形成这种连接，这种新血管，是一种由植入细胞与宿主细胞两者的混合物。但是，当将工程化组织移植到因癌症治疗或创伤而被损坏了的血管部位时，这一技术可能会行不通。在这种情况下，首先选择可使血管能够更为迅速地生长出新结构的体内另一部位，来繁殖这一组织或许是必要的。米克斯与M • D • 安德森癌症中心的迈克尔J • 米勒合作，为使用这一方法的修复外科制作了一种血管形成骨。例如，对于一位因接受口腔周围放射疗法而损害了对颌骨供血的口腔癌患者，连接到血管化良好的髋骨可以生长出颌骨。

—些研究人员，包括洛杉矶CEDARS-SINAI医学中心的约瑟夫 • 瓦康蒂和阿基利斯A • 德梅特里奥已经证明，通过移植肝细胞可在动物体内产生出新的类似于肝的组织。他们已经研制出用于生长类似于肝组织的新型生物材料，并证明将药物输送给移植的肝细胞就可以增进肝细胞的生长。在所有这些研究中生长的新组织，都可以代替动物肝脏的单一化学功能，但目前还一直未能够代替这一器官的所有功能。

即使是心脏，也成为再生的目标。由多伦多大学的密歇尔V • 塞夫顿领导的一个科学家小组，最近正开始一项雄心勃勃的计划，为每年因心脏衰竭而死亡的众多人再生新的心脏。很可能科学家将要耗费10?20年的时间，来了解一个完整的心脏是如何生长的。但是，如心脏瓣膜和血管组织，不久便会得以应用。确实一些公司，包括加利福尼亚州拉霍亚的高级组织科学（ADVANCED TISSUE SCIENCES）公司和马萨诸塞州坎顿的ORGANOGENESIS公司，正在试图开发生长这些人体组织的商业化过程。

预测未来，特别是在医学领域一定是充满了艰险。然而，要以一种审慎的方式预测未来的组织工程学，那么就应斟酌当被告知一项特别理想的进展后，业内人士们如何会感到惊讶不已。如果有人告诉我们，全功能的皮肤结构会在5年内绝大部分地应用于医学，我们会认为这一预测是适宜的。而如果有人告诉我们，可在5年内制作出全功能可植入的肝脏，我们会全然不信。但是，如果有人告诉我们，同样这种肝脏估计在30年内将制作出来，我们会点头欣然赞许，因为它让人听起来感到有这一可能。10万年前，农业自由化人类的发展，源自于任何天然食物都是取之不尽的这一信念。人体组织工程学的发展，应摆脱人体的限定而提供同样自由的发展空间。

 [Scientific American，1999年第4期]