美国《科学》杂志对发达国家中处于领先死因的心脏疾病的两类鲜为人知的致病因素给予特别关注：其一，导致往往丧命的心脏缺陷的突变的基因；其二，最近发现的与堵塞动脉的斑块形成有联系的一些感染......

1993年夏，波士顿塞尔特球星雷杰 · 刘易斯猝死网球场，世人震惊。但这种猝死有其常发人群。隔不了几年，又有一位著名的年轻运动员，成为未检出的遗传性心脏不良的牺牲者、没有前兆的猝死于运动事件。这些病例，提供了极好的例证，说明心脏病不必从中年发展动脉硬化开始，它能隐匿地起自心脏本身的遗传性缺陷。从先天性心脏畸形，到致死的心脏节律紊乱，“通过对众多心脏病患者家庭的观察，人们早就知道，遗传在起作用。”犹他大学健康科学中心的遗传学家马克 · 基廷（Mark Keating）说。

但是，直到8年前，一个有缺陷的基因也没被发现。基廷说，接着，却迎来有关直接损害心脏的基因突变的“知识爆炸”——迄未停止的爆炸。1990年，哈佛医学院克里斯汀（Christine）与希特曼（Seidman）及其同事发现第一个基因突变——编码心肌主要蛋白质肌凝蛋白的基因的突变。嗣后，导致心脏障碍的基因突变的发现从许多实验室加速涌出，已在10多个基因上发现100多个突变。

有些新发现的基因，影响心脏结构本身之形成。这些基因上的突变，导致心脏缺陷，如房间隔上有非正常的孔。其它突变破坏离子通道（调控心肌电导的蛋白质孔），改变心脏的正常节律。编码肌凝蛋白及其它涉及心肌收缩之蛋白的基因之突变，乃绝大多数遗传性心肌病之根源。这些病，引起心壁异常增厚，或者扩大。

心脏病学家正运用新知识来设计鉴定有死于心脏缺陷危险的基因诊断试验，以及量体裁衣地纠正基因缺陷、挽救生命的药物疗法。收益者可能并不限于遗传缺陷的病人。

虽然这些心脏不良情况相对少见（最常见的发病仅占人群的0.2%），很多与发病于中老年的极常见的心脏疾病相似。例如，能迅速致死的心律紊乱，常发生于他们中有过心脏病发作的人，或服用某种药物的人。“我们已知的遗传不良，可能转变为心源性猝死这样大得多的问题，”明尼苏达Mayo教学医院心脏病学研究员密歇尔 · 阿柯曼（Michael Ackerman）说。

房间隔缺损

很少有心脏病比心房间隔上有一个或一组孔洞更为明显了。不能全归咎于基因缺陷；有些婴儿生下来就有一个小缺损，因为正常胎心房间隔上就有一个孔，没有及时封闭罢了。这样的缺损，在数周或数月内自行会消失。

有些婴儿，大约在1500人中有1人，生下来后其心房间隔上的孔较之胎心上应有者为大，或者有多个孔。这些心房间隔缺损，不仅是由于封闭不及时，而是发育早期的差错导致的“真正的畸形”，通常需手术修复。

有些家庭中，颇多成员有这种发育缺陷。研究人员已从2名病例中发现其基因上的根源。去年，希特曼研究组和英国诺丁汉大学的戴维 · 布鲁克（David Brook）领导的研究组报导：他们已发现引起Holt-Oram综合征的突变基因。该综合征系一罕见的遗传不良所引起，其表现为：心房间隔、有时甚至心室间隔上有孔洞，臂、手也有缺陷。涉及的基因叫TBX5，它编码一种转录因子，该因子乃调控其它基因的蛋白质，这些基因中，有些是建造正常心脏所必需。

这些基因的认定，可能有助于解开一个关键的困惑。希特曼说，“有房间隔缺损的成年人似乎较正常人死得早些”，纵令其房间隔缺损被成功地修复。他们显然有更高的危险性，猝死于心脏传导阻滞——经心肌传导的、调控心搏的电信号的阻滞。

几年来，内科医师们想当然地认为，上述心脏传导阻滞的根源在手术修复上。但是，希特曼注意到，对远为常见的、非遗传性的房/室间隔缺损的手术修复并不增加心脏传导阻滞的危险性。“心脏传导阻滞显然是基因缺陷后果的一个组成部分”，她说，进一步搞清转录因子及其调控的基因，可能揭示基因突变如何导致心脏传导阻滞。而这又可能提示较少创伤性的预防心脏传导阻滞的方式。

假若能够及时检出该基因缺陷，则心脏传导阻滞可藉植入起搏器达到最佳预防。“我们对有基因突变的病人，须更加小心地警惕其发展成心脏传导阻滞。”希特曼说，这样，他们能在致命的心脏传导阻滞还未发生前安上起搏器。现在，致病基因已经搞清，有基因突变的家族的婴儿可经筛检而发现病人。

心肌病

不是所有的基因性心脏不良都像房间隔缺损那样在出生时就很明显。大约每500个人中，有1个人隐匿着一些微小的基因差错，它们导致直到青年期甚至成年期才显现的心肌病。肥厚性心肌病是年轻运动员猝死的主要原因。该心肌不良使心肌细胞较正常为大，以致心肌壁较正常肥厚。罹病心脏射血有力，但心室充盈期舒张不足。与之形成显明反差的是扩张性心肌病。因扩张而壁薄的心脏充盈过分，但不能有效地射血。

这两种心脏不良，能导致叫做纤维颤动的心脏不协调扑动。心脏纤颤不能射血，如不迅速医治，可能导致死亡。现已清楚，这两种心肌病是编码在心肌收缩上起作用的诸如肌凝蛋白等蛋白质之基因的突变所致。

以前人们总是认为，心肌肥厚是原发性缺陷，只是心脏结构上的毛病。但是，希特曼的实验室发现，突变实际上是编码肌凝蛋白分子二条蛋白链中较重那条的基因发生改变。发现收缩蛋白质上有缺陷，“令人大吃一惊。"

该发现不是侥幸的结果，紧随而来的是一系列证实。其他研究组在一些有肥厚性心肌病的家族发现了肌凝蛋白重链之突变。接着，其它6种合力使心肌收缩的蛋白质——肌凝蛋白轻链两种、原肌凝蛋白、肌钙蛋白T、肌凝蛋白结合蛋白质C，以及原肌凝蛋白I——的突变，被发现于一些肥厚性心肌病患者。迄今已知，在这7种基因中，已有109种突变被证明引起肥厚性心肌病，贝勒医学院心脏病学家罗伯特 · 罗伯兹（Robert Roberts）说。

发现这些突变及其所致疾病的特征对诊断有很大帮助。例如，肌钙蛋白T的突变导致肥厚性心肌病中的特别凶险型，其猝死率高，但心肌肥厚者极少。这意味着，心脏纤颤发作前，病例可被漏诊。“我们有过一些没认识到罹病的年轻人突然死去的可怕经历，”希特曼说。她认为，对罹病家族中的儿童进行筛检，给有突变基因者植入除颤器可能是值得的。

突变的肌凝蛋白结合蛋白质C也对诊断有助。该突变导致轻型肥厚性心肌病，要到50来岁才会发作心脏纤颤，以往未被当作遗传性疾病。“我们常见年纪较大的人们有肥厚性心肌病，”罗伯兹说，其中的一些人并无高血压，也无该病的其它危险因子，“现在我们怀疑，他们可能是一种家族型。”确实，希特曼研究组已在这样的病例中发现肌凝蛋白结合蛋白质C的突变。该发现应能使罹病家族采取降低猝死危险性的措施。

研究人员至少已在搞清两种收缩蛋白质的突变如何导致心肌肥厚上取得了进展。当肌凝蛋白微丝滑过肌纤蛋白微丝，导致肌细胞缩短，肌肉收缩。1992年，宾夕法尼亚大学生理学家H · 李 · 史威奈（H. Lee Sweeney）在试管试验发现，肌凝蛋白突变型干扰滑动。“突变的肌凝蛋白给正常的肌凝蛋白增加了拖累，使其反应和运动都慢下来，”史威奈说，“我们推测，它将使心肌的作功能力大为降低。”

推测终被证实。当史威奈与美国心、肺、血液研究所的尼尔 · 爱泼斯坦（Neil Epstein）等协作，检查了有肌凝蛋白突变的心肌样本，“心肌收缩很慢，”史威奈说，“作功能力大大降低，肌力有相当的减弱，”导致作功能力愈小的突变，引起的疾病愈严重。结果提示，为代偿失去的作功能力，心肌细胞增大了。

根据史威奈研究组与爱俄华大学生物物理学家拉利 · 托巴克曼（Larry Tobacman）研究组的发现，有些肌钙蛋白T的致病突变的效应恰好相反：突变使肌纤蛋白滑过肌凝蛋白快于正常。有突变的细胞“作功能力适度，”史威奈说，这可解释为什么患者心脏极少肥厚。但是，他说“收缩机制周转太快是一大问题，因为耗能较多，”他认为，当心脏负荷较大时，能造成局部缺能，并激发心律失常。

至于心肌病另一主要类型——扩张性心肌病，其最常见的原因乃心肌之供血不足，以至许多心肌细胞因而死去，导致心肌扩张并衰弱。但，25%的患者可能是基因性的。其中有些患者发生于肌营养不良者，其心肌与体内其它肌肉都缺乏一种传导收缩力至细胞外蛋白支架的叫做dystrophin的蛋白质。

今年早些时，基廷所发现的扩张性心肌病的两个突变，其效应似乎与上述情况类似。突变发生于编码肌纤蛋白的基因。肌纤蛋白联接肌凝蛋白于细胞膜上的dystrophin和其它蛋白质。不同于导致肥厚性心肌病的突变，基廷说，“这些突变不导致肌力产生上的问题，但导致肌力传导上的问题。”

基廷说，在扩张性心肌病，当心脏奋力工作时，心肌细胞可因肌力不能充分传导而承受致死的压力，经一定时间而亡。一些其它损害能量代谢的突变，也能导致扩张性心肌病，而能量代谢缺陷也能导致细胞死亡。“发生于扩张性心肌病的，可能就是许多心肌细胞的死亡，”希特曼说。这解释了为什么它的基因较之其它综合征者种类要多的原因，因为“许多不同的原因都能导致心肌细胞死亡。”

病理性心律

不论最初的问题是房间隔缺损还是肌凝蛋白上的突变，它们使患者死亡的最终原因都是心肌电导错误信号所致的心律紊乱。而第三类基因不良则直接导致这些传导问题。这类综合征中研究得最透彻的是长QT综合征；其命名是因患者心电图上特征性的改变——QT间期延长。该间期表示心肌从一次收缩后恢复到下次能被激发收缩间的时间。

该基因缺陷的危险性不仅在于延长了恢复期，而且在于各心肌细胞间有更大的差异性。在正常情况下，使心脏收缩的电冲动有规则地自顶至底地扫过心肌，但在长QT综合征，电冲动能转回来，形成干扰心律的小电流漩涡，引起心脏纤颤，导致猝死。

长QT综合征能被多种非基因的原因所引发，从酗酒直至某些处方药品。基因性长QT综合征只占人群万分之一，但其10年病死率可达50%。由于年轻、健康状态的人们不会定期作心电图检查，所以，长QT综合征患者常被漏诊，“他们的猝死，是他们最早也是最后的症状，”Mayo教学医院的阿柯曼说。

90年代中期，基廷研究组鉴定出导致长QT综合征的4个突变基因。这4个基因都编码离子通道，即允许带电离子流经细胞膜的蛋白质通道。这发现有生物学意义，因为这些通道所控制的离子流产生动作电位——激发心肌收缩的电活动波。

当钠通道开放，带正电的钠离子涌入心肌细胞，动作电位开始。这使细胞膜两侧电荷反个过，使细胞膜瞬息间内正外负。叫作去极化的状态关闭钠通道，稍待一刻后开放钾通道，使带正电荷的钾离子涌出细胞，细胞膜恢复静息状态。

钾通道是中止动作电位的“心脏的主要断电开关”，基廷说。基廷研究组鉴定出的4种基因突变中的3种，在编码钾通道的基因上，占基因性长QT综合征之病因的80%。这些突变使患者心肌细胞上有效的通道数减少，从而推迟动作电位的中止，使？r间期变长。

遗传性心律不齐基于离子通道蛋白突变之发现，改变了临床医生对这些疾病的治疗方法。“确切地了解其发病机理，使得我们的治疗非常有针对性，”霍普金斯大学的心脏病学家戈登 · 托马舍利（Conlon Tomaselli）说。例如，对钠通道突变所致的长QT综合征，有些医生使用一种叫做mexiletine的药品，堵塞有漏隙的通道。

某些常被处方的抗生素、抗组织胺药、抗霉剂增加心律紊乱的发生机会；通道缺陷之发现阐明了其原因。这些药物的大多数，堵塞一种叫做HERG的钾通道；在约30%的长QT综合征的患者，该通道是突变了的。阿柯曼说，研究人员已搞清，在正常情况下，该通道的作用像可自动补偿失误的装置，对能激发纤颤的不适当的电信号，它能迅速开放以抵销之。

心脏研究人员希望，他们对所有这些突变的了解，将更多地揭示基因性与非基因性心源性死亡间的共同生理径路。那么，对他们防止心脏猝然停跳，不论其由于基因缺陷或后天损伤，将大为有利。

最近有证据表明，常见的细菌和病毒可能由于激发炎症而促进动脉粥样硬化的发展。

有些心血管疾病专家在溃疡病上寻找灵感。几年前，绝大多数专家还认为，胃溃疡的病因与导致心脏病发作和卒中的动脉脂肪沉积（斑块）的原因很相似：饮食、生活方式以及个体的遗传倾向。研究人员发现，很多患者的胃溃疡是常见细菌幽门螺杆菌所致，这为胃溃疡的抗生素疗法开辟了道路。现在，心血管研究人员差_点就能确证，导致常见疾病如肺炎、牙龈炎和溃疡病的细菌和病毒，至少也是动脉斑块形成的促进因子。

感染在这方面的作用的证据，迄今大多是间接的。研究人员已发现感染的迹象，例如，某些病原体的抗体，冠心病患者较健康人更为多见。研究人员也已在阻塞动脉的病损组织里发现微生物的DNA、RNA以及蛋白质，但是迄今未能从斑块分离培养出微生物。这就提出一个问题：感染对斑块形成是怎样起作用的？“微生物可能是无害的旁观者，”哈佛医学院心脏病学家保尔 · 利德柯（Paul Ridker）说，“这些资料有帮助，但难于确证。”

但是，研究人员一致认为，感染可能通过激发血管壁的炎症而促进动脉硬化的观点不容忽视。“斑块里发现细菌的证据，这是须认真对待的，”哈佛医学院心血管科主任彼得 · 利比（Peter Libby）说。

假如结果证明，细菌激发血管疾病，那么，相对价廉的抗生素，可能会充实到当前预防冠心病的降胆固醇、降血压的处方单中。当然，建议冠心病患者一般要用抗生素则为时尚早，因为，这可能促进细菌抗药株的形成。虽然如此，这些药物对动脉硬化与其它心脏不良的患者能否预防冠心病发作或其它冠状动脉意外，至少有6起临床试验已在进行中。

炎症可能起作用的证据来自罗马的巴塞利研究组。他们对幽门螺杆菌的研究表明，只有毒力较大、引发炎症的两株幽门螺杆菌似与冠心病发病率之升高相关。虽然在冠心病患者中48%携带较毒株幽门螺杆菌，在对照患者，仅17%携带。有显著不同的是，研究人员发现，两组患者血液里对幽门螺杆菌毒力较小株的抗体水平是相似的。

但是，微生物怎能从原感染点作用于一定距离外的冠脉，还是不清楚。利比提出，可能有他所谓的“回声效应”（“echo effect”），感染不仅引起原感染点（如，肠壁）的反应，而且引起继发点（如，冠脉壁）的反应。例如，他提出，微生物将毒素释入血流，或在其表面显示分子，从而加重血管壁内膜的炎症反应。如同吸烟促使斑块增长，感染回应也是危险因素。

但是，甚至利比本人也告诫道，他的回应假说也确实只是一个假设。微生物与心血管疾病间有无任何联系，需要更确定的答案。它们能够来自检验抗生索有无预防心血管病的临床试验。

但是，迄今公开报道的结果都是非结论性的。例如，今年3月，在亚特兰大美国心脏病学院会议上，缪尔斯坦报道了检验抗生素azithromycin的初步结果。他与其同事对300例有冠心病发作史患者进行了试验。观察了6个月，冠心病发作或其它临床事件没有减少。但若干炎性分子的血液水平下降了。缪尔斯坦声称，在相对少数病例里显示效果，6个月可能太短。“我们将随访这些病例2年以上，观察冠心病发作，卒中及其它临床事件是否下降。”

研制azithromycin的Pfizer公司所资助的、雄心勃勃的临床试验，理应较易观察结果。该试验刚从美国、加拿大和欧洲的医学中心征集齐3500名冠心病患者，都有动脉硬化的证明，并且衣原体抗体阳性。计划随机地给一半受试者以抗生素，而给另一半以安慰剂，随访3年以上，观察该抗生素是否降低冠心病发作或其它冠脉事件的发病率。

“这是有几分风险的试验，”Pfizer公司的邓尼说。例如，无人知晓给药的最佳时刻——冠心病已形成后可能太晚了，——也无人知晓给药的最佳剂量。

“在这些试验中，假定有一项成功了，我确信，一整套研究将要开始，”邓尼预测，“我们必须从某处开始，这是一个很值得回答的问题。”

 [Science，1998年7月3日]