证实了促使细胞分裂素活性蛋白质激酶在DNA和RNA合成过程中的作用；但未预料到这种多功能的酶还以另一种方式影响细胞生长。
细胞以两种方式应答促生长因子——染色体的复制和提高生产新蛋白质的基因表达。染色体的复制需要生产新DNA；而提高基因表达，需要合成新核糖核酸（RNA）。两种情况下，都需要RNA和DNA的组件一一核苷酸的生产。
格雷夫斯（Craves） 等人在这期《自然》杂志上，介绍了在对核苷酸合成起决定性作用的一种酶和一种生长因子诱导的信号转导路线之间的从来未知的联系。生长因子和位于细胞表面的特异受体结合，激发细胞内部的许多信号转导路线。路线之一，导致了促细胞分裂素活性蛋白质（MAP） 激酶的活动加强和细胞生长所必需的MAP激酶的细胞外信号调节激酶（ERK）基团的活化。如果ERK、MAP激酶被实际激活了的话，也就是说在所有时间里都进行工作的话，结果将是成纤维细胞的失控生长和在小鼠中形成肿瘤。相反，对促生长刺激素的反应，从缺乏ERK家族成员之一ERK1的小鼠中分离到的胸腺细胞（未成熟T细胞）和从正常小鼠分离到的胸腺细胞相比，生长则慢得多。
ERK、MAP激酶，是如何使细胞生长加强的呢？格雷夫斯等人表示，根据生长信号，ERK、MAP激酶控制核苷酸的合成，这是DNA和RNA生产过程中的第一步。是通过直接调节甲氨酰磷酸合成酶Ⅱ（CPS II）的活力实现这种控制； CPSⅡ 催化嘧啶在体内合成时的起始的限速步骤。DNA和RNA都是由嘧啶（胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶）及嘌呤（腺嘌呤、鸟嘌呤）核苷酸组成。两类核苷酸所含的磷酸和糖部分是相同的，区别在于各自所含的含氮碱基不同。
格雷夫斯等人报道，细胞暴露出表皮生长因子以后，或在玻璃试管中把CPSⅡ和ERK、MAP激酶进行混合培养，CPSⅡ 的活力提高。在这些条件下，ERK、MAP激酶催化CPSⅡ的磷酸化作用，也就是把磷酸基吸附到CPSⅡ上面，改变CPSⅡ的构型；此作用发生在一种特别氨基酸（苏氨酸456）上面。如此以来，通过调节分子磷酸核糖焦磷酸，依次增加CPSⅡ的活动。构型的改变，也通过嘧啶核苷酸合成的一种产物——尿苷三磷酸， 阻断CPSⅡ的反馈抑制。
为显示ERK、MAP 激酶的这些直接作用，格雷夫斯等人抑制了ERK、MAP激酶的活动；或使ERK、MAP激酶磷酸化作用的位点发生突变。在这两种情况下，均阻止了CPSⅡ活力的提高，说明ERK、MAP激酶以生理学上的合理方式调控CPSⅡ的活动。有意义的是，ERK、MAP激酶促进CPSⅡ进行磷酸化作用的位点苏氨酸456和在酶CPSⅡ中的磷酸化位点是一致的； CPSⅡ关系到尿素的合成，而且和CPSⅡ高度相关。这就暗示在一个不同的生物学过程中，还存在著ERK、MAP激酶的其他作用。
ERK、MAP激酶调节增加细胞生长的另外机理是修变转录因子，关系到把DNA转录成信使RNA（mRNA）。ERK、MAP激酶促使转录因子的磷酸化作用，开启所谓的快速反应基因，生长需要这一基因的表达。磷酸化了的转录因子加快了这些基因的转录速度，并依次促进生长诱导蛋白质的形成。
同样也是促进转录因子的活动，通过调节染色质的结构，ERK、MAP激酶可以促进基因转录。染色质是染色体内被蛋白质环绕着的装配形式的DNA，所含的蛋白质，是组蛋白和高淌度基团（HMG）蛋白质。这说明转录因子不易发现它；要进行转录，就必需先解开染色质。MAP激酶促进缺乏所谓RSK2酶的细胞的激活，使组蛋白质H3不能进行磷酸化作用， 染色质得不到展开。据报道，另外一种MAP激酶活性蛋白质MSK1，能促进组蛋白H3和HMG-14的磷酸化作用。关于这些磷酸化活动的确切作用虽不清楚，但据推测，是促进DNA和转录因子的接触；或许是恢复染色质修饰酶的活动。
图1. 细胞分裂素活性蛋白质（MAP）激酶是细胞生长的中心。a. 格雷夫斯等人表示，MAP激酶加强嘧啶核苷酸的合成；细胞繁殖需要新RNA和DNA的合成，这必须增加了核苷酸的合成。b. MAP也增加转录因子的活动，增强基因的转录表达，通过磷酸化转录因子，或通过提高DNA的可达性。c. 通过磷酸化MnK1蛋白质激酶，MAP激酶激活蛋白质合成因子的恢复，成为信使RNA。d. 通过细胞的生长因子刺激，MAP激酶激活，使细胞生长所需要的基因表达提高。MAP激酶提高循环素D1表达，并诱导循环D1-cdk4复合物的装配，磷酸化肿瘤抑制基因蛋白质成视网膜细胞瘤和引起E2F转录因子的释放。CPSⅡ甲氨酰磷酸合成酶I；PRPP，磷酸核糖焦磷酸；HMG，高淌度基团蛋白质；elF-4e，真核细胞转译起始因子-4E。
基因转录产生mRNA，然后转译成蛋白质。ERK、MAP激酶也参与了这一步活动；通过提高真核细胞转译起始因子-4E（elF-4e）的能力，加强了转译，补充了合成蛋白质的核糖体和其他蛋白质合成起始因子。这种作用，受eIF-4E磷酸化作用的调节；而elF-4E的活动，又受控于MAP激酶相互作用的激酶Mnk1；而Mnk1本身是被ERK、MAP激酶激活。如此以来，在受生长因子刺激的细胞内，活性ERK、MAP激酶担当起了提高基因表达和蛋白质合成的双重任务。
最后，细胞生长本身受到ERK、MAP激酶的影响，生长受到了循环素依赖蛋白质激酶（CDK）家族的严密控制。循环素D1的合成和循环素D1与其配偶体cdk4的装配，对生长是限速的。ERK、MAP活动的信号路线，增加了循环素DI基因的转录，也促进了一种活跃的循环素D1-cdk4复合物的形成。这种复合物进行磷酸化作用，并失活生长抑制成视网膜细胞瘤蛋白质。这种失活作用，依次阻断一种称作F2F的转录因子的抑制，这便能提高那些促生长基因和DNA复制基因的转录能力。
从上述研究结果不难看出，ERK、MAP激酶在细胞生长中起到多种作用。但是，格雷夫斯等人的研究结果，最早证明ERK、MAP激酶直接调控DNA和RNA的合成。在肿瘤细胞中，发现了ERK、MAP激酶的实际活动，通过加强CPSⅡ的活动和增加嘧啶核苷酸的供给，负有促癌形成的责任。的确，在多种类型的癌细胞内，CPSⅡ的活力都是增高的，这大概是赋予了它们一种关于生长和DNA复制的选择优势。
需要进一步的研究，以便确定ERK、MAP激酶是否也调控核酸合成过程中的其他步骤，并对调节这些过程的MAP激酶家族的成员进行鉴别。虽然业已确定了生长因子活性MAP激酶的ERK族的作用；但对P18和应力活性MAP激酶的C-Jun-N末端激酶（JNK）族的作用还不清楚。最后，很有必要对MAP激酶在影响细胞繁殖的其他过程中的活动进行更多的探索。
[ Nature， 2000年1月20日]