美英科学家摘取桂冠
2001年10月8日，瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔评奖委员会宣布，将2001年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家利兰 · 哈特韦尔（Leland Hartwell）及两名英国科学家蒂莫西 · 亨特（Timothy Hunt，上图右）和保罗 · 纳斯（Paul Nurse），以表彰他们在研究细胞发育周期的关键分子调控机制方面取得的巨大成就。
利兰 · 哈特韦尔现任职于美国西雅图的弗雷德-哈钦森癌症研究中心。他从20世纪60年代开始利用酵母菌为模型研究细胞周期，重点集中在细胞缺陷如何导致癌细胞中染色体的变化。他的发现在于找到了一种控制细胞循环的最初阶段起着关键作用的基因——START。保罗 · 纳斯现任职于英国皇家癌症研究基金会，他在哈特韦尔的基础上，鉴别并克隆出了调控细胞循环的关键物质“细胞周期蛋白依赖性激酶”（Cyclin-dependent kinase，CDK），CDK是通过对其他蛋白质的化学作用来调控细胞周期的。蒂莫西 · 亨特与保罗 · 纳斯是同事，他的贡献是首次发现了调节CDK功能的蛋白质，这是一种随着细胞周期的不同时相而发生变化的蛋白质，称之为“细胞周期蛋白”（Cyclin）。
诺贝尔评奖委员会在发表的新闻公报中说，3位科学家在有关调控细胞循环周期的研究中做出重要发现，他们确认了控制包括植物、动物和人类真核细胞在内的主要分子。这一基本发现对于全面了解细胞的生长过程具有重大的意义，多数生物医学研究课题将因之受益，并会在许多不同领域得到应用。这一发现证明了细胞循环调控出现缺陷时可能导致的染色体改变以及可能最终导致癌细胞的生成，因此这在研究癌症诊断方面开创了新的方向。从长远来看，有可能为治疗癌症开辟崭新的途径。
揭开神秘物质的面纱
三位科学家的研究告诉我们，细胞正常的分裂、增殖、分化与衰老维持着机体自身的稳定，细胞周期的异常会导致这一系列过程的紊乱。许多生长因子、细胞因子、激素及癌基因产物对DNA代谢的调节都是通过影响细胞周期实现的，许多基因的表达又受到细胞周期的制约。调控细胞周期的核心因子就是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK），CDK与不同的细胞周期蛋白形成多种复合物，作用于细胞周期的不同时相，决定着细胞的进程。而近几年来陆续发现的多种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白（CKI），更加深了对肿瘤发生机制的了解。目前公认的细胞周期调控模式是：细胞周期在不同时相的多个调控点上受到调节。其中有3个调控点最为重要，它们就是G1/S、G2/M和有丝分裂中期/后期的交界处，在这些调控点上的失控就很容易导致肿瘤的发生。到目前为止，已有3类细胞周期调控因子被发现，分别是细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物，它们之间的相互作用调节着细胞周期的进程。
细胞增殖调控问题是当前分子生物学研究的热点之一，众多学者在细胞生物学、遗传学和分子生物学不同领域中对细胞增殖的调控机制进行了深入的研究，主要包括两个方面的内容：一方面研究细胞是怎样启动和完成有关细胞增殖的生物学事件；另一方面研究细胞如何保证这些事件精确地按次序进行。调控细胞周期进程的分子机制研究近年来取得突破性进展。已知细胞周期有严格的顺序，由4个期即G1→S→G2→+M构成，通过细胞周期细胞实现DNA的复制和姐妹染色单体的平均分配。现在发现这些过程通常受到信号转导途径和反馈环路的精确调控，其正常与否和细胞以及个体的生长、分化和衰老密切相关。
是谁调控细胞“'周期钟”
每个细胞有功能良好的“大脑”，实际上，细胞的“大脑”可能作出的决定范围很有限——细胞是否要生长，是否分化成特定类型的细胞，是否死亡。如果个体细胞对这些关键问题决策失误，那么构建人体组织的细胞群落将会大乱。尽管决策内容有限，但是据以作出决策的信息却非常复杂，其中有生长因子带来的外部信号，与相邻细胞进行的化学物质交换，与毗邻的细胞以及包围细胞的蛋白质基质所作的“身体”接触。此外，还包括对细胞DNA的健康情况和细胞代谢机制运作情况的定期报告。必须设法对这些信息总为唯一的、最终的决定。过去10年中，人们已经揭开了这位神秘人物的面纱，它就是隐身在细胞核深处的“细胞周期钟”。细胞周期钟精心安排了细胞的一生——它的生长和分裂周期。
积极生长的人体细胞可以每天在周期轨道上跑上一个回合，但有时候，细胞会大大加快脚步。细胞周期钟通过调节细胞在生命周期（通常称作细胞周期）环形跑道上的前进运动，操纵着细胞的命运。在癌细胞中，细胞周期钟会被打乱，这并不奇怪。按照正常标准衡量，癌细胞的周期钟作出的决策是极其不当的。事实上，周期钟的运转已经失控。
最近的研究显示，在其他许多癌症之中，伴有p16基因丧失或者失活现象。有些实验超过一半以上的人体肿瘤中没有p16的活动。例如，细胞外部的生长因子激发的信号通过细胞质导入细胞核，影响周期钟的运转。最重要的是，生长刺激信号诱发产生了大量的细胞周期蛋白D，这是一种关键阶段的时钟成分。细胞周期蛋白D与个伴侣CDK联手，可使视网膜神经胶质瘤制动蛋白磷酸化并失活，从而使细胞能挺进生长周期的下一个阶段。
神秘物质与细胞癌变
细胞周期是细胞生命活动的基本过程，正常情况下，细胞在周期时相的变迁中进入增殖、分化、衰老和死亡等生理状态。如果细胞周期调控异常，细胞将进入病理状态，如细胞转化、癌变。参与细胞周期调控的因子主要有：细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子。
在高等的真核细胞中，细胞周期蛋白目前发现有8个成员，分别命名为CyclinA、B、C、D、E、F、G、H。这8种细胞周期蛋白中都含有100~150个氨基酸的保守区，称为细胞周期蛋白盒（Cyclin box），能与CDK结合。根据细胞周期蛋白调控细胞周期时相的不同，又可分为G1期和M期两类。
利兰哈·特韦尔
G1期细胞周期蛋白包括C、D、E3种，是指在G1期和G1/S交界处发挥作用、启动细胞周期并能促进DNA合成的细胞周期蛋白。CyclinD包括3个亚型：CyclinD1、D2和D3。这3个亚型各有其组织特异性，但每种组织至少表达一种CyclinD的亚型。目前对Cy-clinD1的研究最为深入，编码人类CyclinD1的基因CCND1位于11q13染色体上，全长约15Kb，含有5个外显子，编码含有293个氨基酸的蛋白，分子量约为34KD。CyclinD1在G1期开始增高，在S期达到高峰，在G2期逐渐降解。
CyclinD1在多种肿瘤组织中过度表达，其中包括乳腺癌、食管癌、原发性肝癌等。编码CyclinD2和CyclinD3的基因分别为CCND2和CCND3，它们在一些肿瘤中也被发现有扩增现象，但不及CyclinD1分布广泛。CyclinD的致癌作用主要表现在协同CDK对Rb蛋白磷酸化。CyclinD通过其N端的LXCXE序列与Rb蛋白结合，磷酸化后的Rb蛋白失去其抑制活性。但目前仍缺乏足够的证据说明单是CyclinD的表达异常即可使细胞发生转化，它可协同其他一些原癌基因转化正常细胞。CyclinD还能抑制细胞的正常分化。在粒细胞集落刺激因子存在的情况下，CyclinD2和CyclinD3能够抑制肌样细胞的分化，使之持续增殖。
总之，细胞周期的调控是一个精细的平衡过程，目前通过对多种调控因子及其调控机制的研究，为肿瘤的发生及发展机制提供了坚实的理论基础。而近几年来陆续发现的多种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白又大大丰富了这个领域，尤其是p21和p16，由于其基因序列远远短于p53，便于重组和导入，为肿瘤的基因治疗开辟了新途径。因此，对于细胞周期各调控因子及其相互关系的进一步研究，不仅将对肿瘤的发生会有更深的了解，也为肿瘤的治疗提供了新的思路。