在全球大量研究人员的努力驱动下，基因组医学这个本来就很热门的领域一直在持续地扩张之中。为了庆祝《基因组医学》杂志创办两周年，该杂志邀请了杂志各个栏目的编辑，就他们认为的在这两年中各自负责的领域内最为激动人心的突破和基因组医学的未来分别进行了评述
系统医学的结构转型影响
自从我们在2009年《基因组医学》杂志创刊号中讨论了作为医学基因组学及其医疗应用的未来的系统医学之后，这个领域已经见证了大量的结构转型，也正是这些转型使个人化医学的前景和希望更进一步地走向现实。
随着DNA测序能力呈指数级增长和关联成本的快速下降，全基因组测序技术已经进入了大量的小型实验室，并将迅速转变成为一种低成本的分析化验手段。这些进展催生了医学系统遗传学的研究，应用这种科学方法，人们可以对家族的完整基因组进行测序以研究疾病的遗传学决定体。比如，对两个同胞兄弟姐妹和他们的父母共四人的基因组的测序和分析，能够直接测量世代间的突变率，并鉴定出与两种孟德尔式遗传病有潜在关联的一些基因――导致这两种疾病之一的基因，已经通过对并发症病人作进一步的外显子组测序而得到精确的定位。
另一个例子有力地证明了第二代测序方法的效力和目前的局限性：应用它们来对有不同的多发性硬化症表现的单卵双生子的基因组、表观基因组和转录本组进行特征化研究，结果并没有发现与该疾病相关联的显著性差异。目前，已经有数千种基因组正在被完成（测序），而接下来的2011年更是预期有数万种基因组被测序，其局限性已经到了相当的程度并将与日俱增。而且，除了数据分析之外，测序产生的大型数据集的收集、贮存和分析还产生了对来自许多学科的科学家、工程师和医师等各种人才的需要。
幸运的是，这些工作所要求的软件、数据库和计算能力，现正在因计算机网格和云计算基础设施的推进而变得可行，为基因组和转化型生物信息学提供了一种花费得起的替代手段。通过综合应用，基因组测序和云计算将为填补系统生物学和医学之间的鸿沟做出贡献，其途径提供了一些精确而低成本的化验方法，是系统医学在实践中替代传统的反应性医学所必需的。
――查尔斯·奥福瑞（Charles Auffray），《系统医学与信息学》栏目编辑。
来自公众观念的挑战
长期以来，公众观念研究一直都是基因组计划中伦理、法律和社会问题（ELSI）研究中的一个重头戏。在过去的二十年中，已经有一系列方法被用来研究公众是如何面对身边发生的一些事情：从基因专利到遗传学隐私再到直接面对消费者的基因组检测服务的运用等。不论它们可能会是什么样的情况，但对公众观念的认识从来没有现在这样的重要，因为基因组学研究需要更多的参与者，就如同大型样本的生物银行研究项目那样。
比如，在促进人类健康生活方式的转变上，有人提出了许多基因组学干预的方法，而其临床价值则有赖于公众对基于基因的风险信息的反应。对于公众的看法及其如何应对遗传学信息的认识，对可以做出的研究的本质意义，以及我们能否从研究中发挥好社会效应将产生一种积极的影响。
近期的公众观念研究已经证明，这两个领域中的挑战都可能是影响深远的。例如，一项对16个专题小组和4000多名个人调查所得的结论是：公众希望对他们捐献给用于研究的遗传学样本做进行性的控制。其后的一些研究已经得出了相似的结果，人们希望进行一些“对照”，也就是说他们是希望同意的。但是，我们能否使这种公众愿望产生意义，并完成大型的基因组研究呢？
关于人们面对基因组学信息是如何反应的研究，已经很显在了，并且在一定程度上在收缩，至少从一种公共卫生的视角来说是这样的。一篇循证医学综述以新近的数据，强调了公众对遗传学风险信息的反应似乎倾向于保持沉默。基于这样的现实，至少对基因组学知情的个性化医学的长远利益问题，可能还没有如预期的那样被挖掘出来。接下来可能需要的，既有一种针对遗传学信息将如何辅助公众卫生的更加现实的评估，也有针对更多遗传学信息将如何填补现有的疾病风险信息，如果它真会发生的话。
――蒂莫西·考菲尔德（Timothy Caulfield），《基因组医学中的社会、伦理和法律问题》栏目编辑。
基因组医学的转化鸿沟
随着基因组学和相关技术的快速发展，为人类带来了个性化卫生护理和疾病预防的新纪元，其中包括新药物、诊断学和对个人遗传学结构组成和疾病生物标记的筛选检测。尽管科学家预测个性化卫生护理的时代已经到来了，但是，其间仍然存在着巨大的鸿沟，阻碍了新发现和它们在实际临床应用中的合法性和效用性。
个人基因组其特征是直接针对消费者进行风险评估和疾病预防的扩展，显示了这种技术在使用中的不成熟性，目前还没有合适的证据基础来支持它们在实践中的应用。如果要实现基因组学前景的承诺，我们必须使用各种科学方法来记录这些技术在实践中是如何改善健康和预防疾病的。
为此，要应对基因组学证据存在的鸿沟，将需要两个重要并且互相关联的科学与政策领域，它们对于推进将基因组学适当地转化成为临床实践来说是至关重要的。第一是建立一种多学科的转化研究日程，包括更多的临床和人群为基础的研究，这些研究的生命周期是从实验平台到改善了的群体卫生保健结果；第二是建立一种利益相关者的合作机制以达到有效的循证转化医学研究。
为了将特定的基因组学从研究到进入实际应用，转化研究是必需的，但目前还不是很充足，事实中的转化（研究）来得更加复杂一些。不同领域的研究既可以加速、也可以阻碍转化研究的过程，其中包括对研发的私有投资、政策与法律框架、监督与管理、产品营销、医保与补贴、消费者的满意度，以及获取途径和卫生健康服务的发展和实施。
――穆因·库利（Muin Khoury），《基因组流行病学和公共卫生基因组学》栏目编辑。
基因组医学和个人基因组学
为了基因组医学这一学科能够完成其最大潜能和临床效用，我们必需能够将病人基因组的全部遗传变异形式进行特征化研究，这些形式包括单核苷酸变异（SNV）和拷贝数变异（CNV）,由此，个人基因组测序正逐渐成为了一种现实的应用。
在詹姆斯·D·沃森（James D.Watson）发现DNA双螺旋结构55周年和他领导的人类基因组计划（HGP）20周年之际，其完成了个人基因组中的核苷酸序列测序，为个人基因组带来了大量的新认识。这是第一次使用第二代测序技术完成的人类基因组测序，在其过程中人们发现了广泛的变异:与单倍体人类基因组序列相比，它拥有超过300万种SNV差异和高频率的小规模CNVs（短于1kb），超出了阵列比较基因组杂交的检测能力极限。
另一个重大发现是Alu重复元件多态性的总数。所谓的插入缺失（插入或者缺失）事件代表了Alu序列在一个特定的基因座中的二态性。因此，对于个人基因组来说，与重复元件位置有关的结构变异的数量可能是巨大的。同时，人们还进一步发现了在群体中存在显著的基因组结构变异。
个人基因组学的下一个重要步骤是使用全基因组序列来将特定的变异与临床疾病表型关联起来，并因此从大量的良性多态性变异中鉴定出可用于医学目的的变异。也就是说，这是一种从噪音中检测信号的过程。比如，全基因组测序技术（WGS）被用来鉴定腓骨肌萎缩症（CMT，又称遗传性运动感觉神经病）的病因。令人惊奇的是，这项工作也为构成常见复杂性状如腕管综合征的遗传学变异提供了一些新认识。
同时，人们采用全外显子组测序技术（WES）发现可产生医学目的的等位基因，以识别一些致病基因未知的临床孟德尔表型，从而对一些带有复杂性状的患者进行定性诊断。近期发表的一项外显子组测序工作发现了一些新的突变，可能在一种显著性的程度上引发了一些常见性状，比如精神发育迟缓和智能障碍。这项研究强调了在评估一些事件中个人基因组学的重要性，这些事件不仅与遗传性变异有关，更应该从突变事件的源头查找原因。
我们绝对不能对所面临的挑战置若罔闻！从本质上来说，全外显子组测序并没有提供什么关于结构变异和拷贝数变异的信息。全基因组测序虽然可以提供结构变异的信息，但其短读出序列在捕捉到的拷贝数变异还不十分明显。比如，长度只有几百碱基对的序列可能会删节或复制单个的外显子，或者勾画出其复杂的排列，这是因为其在与一个单倍体（人体）参考基因组的短读出序列匹配中需要进行的信息过滤步骤。
需要加以说明的是：全外显子组测序或者全基因组测序项目是否能够找出重复序列的扩展，因为这是一种具有高度显著意义的病理关联遗传学变异的形式。从已经建立了的认识来说，很清楚的是，那些从个人基因组测序中得到的信息是引人注目的，临床医师们必将被激发，并迅速地适应使之进入临床实践。
――詹姆斯·R ·鲁普斯基（James R.Lupski），《疾病的分子遗传学、基因组学和表观遗传学》栏目编辑。
个性化医学的范式转换
个性化医学的现代概念，可以回溯到这样的一个想法：通过宿主、肿瘤和其他生物体（如细菌）等的个体遗传学信息，基因组医学可能会有助于疾病的预防和治疗。药物基因组学是个性化医学领域中一门独特的学科，它不仅要研究遗传学变异对于药物应答的影响，还包括从基因组范围和多因子扩展视角来进行这方面的研究。因此，在个性化医学的现代概念中，这门学科提供给医生的辅助工具有望更加精确，不仅是常规的计算机断层扫描，还包括从病人个体的遗传学组成来进行诊断。
目前这方面已经有了成功的案例：根据病人的遗传学变异特征指导用药或者选择不同的治疗过程而得到更为成功的医疗效果。这在临床实践中已经不再是能否、而是什么时候开始的问题了。在疾病的诊断、预防或者治疗手段的选择中，结合使用新的基于“组学”的生物标记的过程中，将不再排除传统的层级分类，其中包括病人年龄、体重、体检结果、血压等等。但是，个性化的治疗需要把临床评估和疾病诊断与治疗相关的（遗传学）检验相结合。除了用生物标记来预测治疗方法的功效和可能的治疗效果外，还必须使用生物标志物来预测药物的安全性。
尽管正在进行着重要的关于生物标志物的发现和证实的研究工作，但是几乎还没有将这种信息应用于临床实践的研究工作中，包括人类基因组测序的成本一降再降，全基因组测序也已经俯拾皆是。然而，对于所产生的数据的解释不仅需要疾病遗传学相关的知识，还需要与药理学原理相关的知识。因此，这就更需要向临床医生们提供个性化医学的继续医学教育课程，尤其是与其相关的基因组学问题，以使他们跟上最新的技术发展。
就此问题而言，仍然有一种确实的需要来证明基于个性化基因组学的方法所带来的潜在的附加值，尤其是从提高效率或减少副作用的角度来提高病人的层级分类的附加值。
――马蒂亚斯·施瓦布（Matthias Schwab），《个人化医学和治疗学》栏目编辑。
从敏感技术到临床行为
在过去的十年中，毫无疑问的是转化医学中的最伟大的进展一直发生在遗传学领域――第二代测序技术的出现使得全基因组关联研究、可能影响疾病的大量的单核苷酸多态性和拷贝数变异本的定位等成为可能。而在后基因组学时代，希望就在于蛋白质组学技术的进展可以模仿遗传学史上辉煌的故事。尽管进展还没有达到戏剧性的程度，但各种蛋白质测量技术正在转化医学中大踏步地前进并产生了重要的进步。
然而，如果蛋白质组学技术想要对转化医学发挥其影响力，它们就必须能够适应分析临床样本的需求。这种需求意味着能分析微量的生物体液和薄组织切片，包括新鲜冷冻的和福尔马林固定的两种。为了达成这个目标，最为重要的进展之一是质谱仪所带来的灵敏度的提高。过去，质谱仪的应用往往只限于专业的质谱学实验室。今天，那些常规测量复杂生物学基质中的亚飞摩尔浓度水平蛋白质的仪器，已经被广泛应用于传统的非质谱仪实验室中。
现在，已经可以用少到100μl的血液来对数千种蛋白质进行鉴定；对于薄组织切片中大约5000个细胞的激光捕捉微切割技术，可以提供不少于2500种优质蛋白质的鉴定。自从人们开发了从福尔马林固定的组织切片中提取蛋白质的方法后，质谱仪已经可以分析来自似乎无穷尽的肿瘤类型和同样无穷尽的其他组织来源――现代质谱仪的灵敏度已经形成了鉴定疾病特异性生物标记中更大的蛋白质组学的覆盖率，也改善了临床样本中对特异蛋白质的定量测定。
不足的是，灵敏度的提高并没有因此改变质谱仪在发现疾病特异性生物标记过程中存在的特殊问题，即如何把这些数据变为医学知识。也就是说，后基因组医学中的下一个伟大的进展，将是发明新的方法或开发新的生物信息学工具，从使用质谱仪产生的复杂数据集中寻找潜在的有价值的蛋白质生物标记，这种发明是可以期待的。
――蒂莫西·D ·文斯特拉（Timothy D.Veenstra），《医学中的后基因组学进展》栏目编辑。
资料来源 Genome Medicine
责任编辑 则 鸣