本期项目：骨质疏松和单基因骨病遗传机制及临床应用；
所获奖项：2012年度上海市科技进步奖一等奖；
第一完成人：上海交通大学附属第六人民医院章振林教授。
章振林，上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科主任，骨代谢病和遗传研究室主任，医学博士，主任医师，上海交通大学博士研究生导师。兼任中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会副主任委员、上海医学会骨质疏松专科分会主任委员。2008年入选上海市科委优秀学科带头人；2013年入选上海市领军人才。
2007年的一天，章振林教授接到一名51岁的女性患者。她诉说30多岁后容貌变化很大，手指明显变粗，颧骨也越来越突出。出于对遗传性骨病的敏感，章振林询问其家人是否有类似的症状，该女士说她的父亲和哥哥都有。这位女士是嫁在上海的江苏人，于是章振林请求和她回一趟江苏，探访她的父亲和哥哥并请他们一起来上海诊治。
根据症状，章振林一开始认为这一家三人可能是佝偻病患者，但在反复分析患者X线特征并结合生化检查结果后，章振林判断他们罹患的可能是特殊类型的畸形性骨炎――一种相当罕见的骨病。根据这一判断，章振林大胆对先证者予以双膦酸盐静脉滴注，仅仅一个月之后，患者的骨痛就显著减轻，其特征性表现之一的高水平血碱性磷酸酶，也开始呈现显著下降。
在已报告的文献中，全球只在日本有一个同类型病例――由RANK基因突变导致的早发性畸形性骨炎――的家系，毫无疑问，这是一种极为罕见的疾病。根据日本的这一报道，章振林对三名患者进行了RANK基因突变检测，并找到了这一致病基因。章振林诊治的这一病例，因而也成为了全球公开报道的早发性畸形性骨炎的第二例。
查明病因后，进行医治就可以有的放矢了。该疾病因于破骨细胞功能显著增高，因此使用双膦酸盐类药物治疗，即可以抑制骨吸收，缓解骨痛，延缓病情。经过章振林的治疗，这位女士和她哥哥的病情都得到了有效的控制，她父亲也没有特别受到这种疾病的折磨，一直活到近80岁。
国人自身的骨病致病基因突变谱
这位女士一家三口所罹患的畸形性骨炎，在医学上被归于罕见病，顾名思义，是指发病率极低的疾病。章振林关心的主要是涉及骨骼的罕见病。由于骨病大多是先天性的，患者在青少年时期往往就表现为骨骼无法正常生长，成年后畸形残疾的比例很高。
对于罕见性骨病来说，遗传因素――致病基因的突变――通常是最主要的致病原因。具体来说，罕见性骨病属于单基因遗传性疾病，只要任何一个与疾病相关的致病基因发生突变，这种疾病将必然发生――发病率是100%。目前已知的单基因遗传性骨病有456种。通过对先证者检测与某种单基因遗传性疾病相关的所有已知致病基因，就能够发现有可能导致先证者发病的致病基因突变。基因检测对于疾病确诊、有效治疗以及产前诊断和干预，都是关键。
对于单基因遗传性骨病的诊断治疗，西方发达国家开展较早。他们对一些遗传性骨病已经建立了较完善的基因筛选流程。但在中国，仅仅一些大型医院或者科研单位开展有相关的工作，规范化的诊治才刚刚开始。
占中国人口绝大多数的汉族人群属于蒙古人种，与白种人或黑种人的遗传背景有很大差别。因此基因检测，必须基于中国人自己的致病基因突变谱。但由于起步较晚，现在国人骨病的致病基因突变谱还没有建立起来。
事实上，在中国众多人口的基数下，虽然某一种罕见病分散各地较为少见，但整合起来也有相当大的数量。将这些罕见病的病例聚集在一起，统计、分析、研究，建立汉族人群的致病基因突变谱是完全可能的。
这正是章振林所做的工作。建立大样本量的单基因骨病数据库，以及开展后续基因筛查研究的重要发现，正是章振林团队此次获得上海市科技进步奖的关键成果之一。
历时10年的门诊、探访、分析和记录
每遇到一例疑难骨病病例，章振林就会纪录下来，这样的笔记本他已经纪录了十几本
章振林对罕见骨病病例收集整理的动力，来源于他对疑难杂症的兴趣。章振林毕业于中国协和医科大学北京协和医院。“协和的人喜欢看疑难病。这是研究型医院的职责，也是我们一贯的思想。”他如此说，“遇到疑难病、少见病，我喜欢做记录。我已经记录了十几本。”这种对疑难杂症收集研究的功力，章振林归功于其博士研究生导师孟迅吾教授的言传身教。
2000年于协和获得医学博士学位后，章振林来到中科院上海生命科学院做了两年博士后。期间，他完成了FasL转基因小鼠胰岛移植方面的研究工作。这两年的研究涉及一些遗传学方面的科研思路和训练，为章振林日后开展骨病遗传学研究打下了良好的基础。“做博士后是为了锻炼我自己的科研能力”，他说。
然而，既受到协和的临床培训又在中科院经历了科研的锤炼，在刚刚进入第六人民医院时，章振林却遇到了瓶颈。十年前，国家自然科学基金委员会对医院临床申请的项目批准很少。在当时，大多数医院在临床上有明显优势，但在科研上则水平有限。“十年前我刚来六院的时候，六院的科研氛围也还不够浓。”回忆起当时的情形，章振林继续说道：“当时我很迷茫。没有条件用小动物做实验，也找不到研究方向。”
但在半年之后，章振林意识到，临床资源也是独特的科研资源。对于某一罕见病患者，确诊病情之前必须明白其发病原因；对于某一罕见病病因，必须有患者出现才能获取数据和分析数据。罕见病病例研究正是医院得天独厚的优势。“我找到了这个思路，利用临床资源来做科学研究，反过来科研成果指导临床实践。”
章振林诊治和研究罕见病的患者来源，一些是前来上门门诊的，还有一些是网上发布求助信息的。对于后者，章振林发现后会自己或派团队成员到病人所在地，与病人约谈，有时候还用自己的科研经费将病人请到上海。如今他们实地探访和采样的足迹已经遍及新疆、内蒙、安徽等全国20多个省市。
随着病例的增多，数据的量也越来越大。章振林团队在全国范围收集成骨不全、原发性骨硬化症和佝偻病等近30种主要骨代谢病的临床资料（影像学、病理学等）和血液、组织等标本，截至目前已经构建了较为完善的近600个家系库，达到2 000多例。这些骨病中，最多的是成骨不全（由于组成骨骼重要的1型胶原基因突变导致骨骼反复骨折以及发生耳聋等症状），其次是佝偻病，患者生长迟缓、骨骼畸形等。
由于政策原因，基因检测项目在我国临床还是不能收费的，因此章振林对所有患者及其家庭成员的基因突变筛查，都是用自己所申请的课题经费来承担的。到现在为止课题组在此方面花费的经费已超过200万元。
在从2002年开始的十余年时间里，章振林就这样通过门诊、探访、分析、记录，一步步建成了如今国内最大的单基因遗传性骨病数据库。
基因突变谱系建成后的临床与科研
从对这些数据的分析中，章振林获得了临床与科研的双重收获。
基因突变谱系建立之后，对本土罕见骨病进行有效地确诊、干预和预防就有了基础。截至目前，章振林团队根据基因诊断，已经在上海第六人民医院确诊了200余例涉及30多种类的遗传性骨病，并对部分家系开展了产前诊断、干预和预防工作。所谓干预，是指针对发现的致病基因突变，确诊疾病，对一些有治疗药物的病例进行及早处理。所谓预防，是对有家族遗传风险的产妇进行产检，从8-12周孕妇处提取羊水，获得DNA，进行基因突变检测。如果发现致病基因突变，在孕妇同意的情况下，通过流产等手段切断该遗传病的遗传链，从而降低发病率。章振林的诊治方法，已经在多家医疗单位得到推广和应用。
在诊治病情的过程中，章振林也发现了一些新的致病基因。一种名为原发性厚皮骨膜病的骨病，患者通常表现为颜面、前额、头部皮肤肥厚，呈皱褶状，额横纹增深，伴有杵状指（趾）。2008年，英国学者证实前列腺素E2（PGE2）水平增高是这一骨病的发病原因，并发现了降解PGE2的酶HPGD基因突变导致该病，在此之后医学界认定该基因突变是唯一病因。而章振林团队在长期临床实践中发现，该基因突变不能完全解释一些临床表现严重的病例，他们应用全外显子测序技术，发现了导致本病的另一元凶――SLCO2A1（其功能是调节细胞内外转运PGE2的蛋白）。
这一研究成果在国际人类遗传学研究领域的顶级学术期刊《美国人类遗传学杂志》发表，旋即引起了全球关注。这一创新性发现正是依赖于收集的家系――因为只有具备一定的样本量才可以开展致病基因突变筛查。根据他们的研究结果，该基因的发现使临床上可以使用降低PGE2的药物进行对症下药。治疗三个月，患者面部皮肤等症状即可得到显著好转。
章振林团队根据他们建立的大样本量国人成骨不全致病基因突变谱，也统计分析出了一些以前不曾发现的罕见骨病发病规律。例如，他们发现95%成骨不全患者为1型胶原α1或1型胶原α2基因突变，其中1型胶原α1基因突变最常见，占所有患者的75%。再比如，他们发现国人最常见的遗传性骨硬化症是常显2型，其致病基因为CLCN7。
写在最后
限于篇幅，本文只写了章振林此次获奖项目“骨质疏松和单基因骨病遗传机制及临床应用”中关于“单基因骨病”的部分。事实上，章振林团队在骨质疏松方面所做的工作同样值得公众所知。他们在十年的时间里，收集了近6 000例汉族人群骨密度等数据和DNA样本库！通过这些数据，他们发现了容易患骨质疏松的人群特点。通过这些数据，他们发现汉族人群骨质疏松遗传背景与白种人群有显著不同，一些候选基因多态性对白种人和汉族人群具有不同的风险性。
我们之所以主要介绍章振林教授关于遗传性骨病的科研成果，是因为我们希望更多的“罕见”病患者通过本文能够获得信息和信心。实际上，无论是针对遗传骨病还是骨质疏松，章振林以数据的积累和分析为中心的项目本身，毫无疑问是现阶段科技创新的经典案例。“大数据”时代的来临基于数据的大量产生，而数据的产生则需要扎实而持久的积累――这正是“章振林”们所做出的贡献。他们热衷于收集数据，将数据电子化，将数据规模化，为本领域大数据的来临奠定着坚实的基础。我们有理由相信，随着数据的持续积累，章振林团队将继续在骨病的临床、科研以及转化医学等方面做出更多更优异的成果。
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在章振林的患者中，有一对夫妇是一种隐性遗传病――脊柱骨骺发育不良――的隐性突变携带者。他们的第一个孩子长大后，呈现出脚弯的疾病症状。在对这一孩子医治的过程中，章振林告诉这对夫妇，在生二胎之前，务必做羊水穿刺测定孩子遗传该病的几率，以避免新的悲剧产生。很遗憾，由于这对夫妇当时没有做这样的测试，第二胎罹患了同样的疾病。
单基因骨病虽然已有310种致病基因明确，但是仅12种可以治疗。章振林介绍说，目前能够进行药物缓解症状的骨病仅仅是极少部分，有三分之一患者可以通过骨科手术进行矫形，但其他部分基本处于无药可治的状态，唯一能够减少悲剧的方法是开展高危人群筛查，开展产前诊断等干预，阻断疾病的遗传链。近年来，章振林团队一直与这类病患人群保持联系，目的就是希望能防患于未然。