在6月底、7月初于德国南部城市林道召开的第64届林道大会上，37位诺贝尔奖获得者与600余名年轻科学家一起分享他们在包括癌症、艾滋病、人体免疫系统等方面研究的新认识，其中包括30名参会的中国博士生。本届林道大会也是历史上首次女性参加者比例高于男性，女性占52%，男性占48%。为使读者了解一批顶尖科学家在健康问题上的思考和见解，本刊辑选了这组报道。
“后基因生物学时代的大数据和假说驱动的科学”小组讨论：（左起）布鲁斯·A·博伊特勒，迈克尔·毕晓普，会议主持人斯蒂芬·考夫曼，布莱恩·施密特和朱尔斯·A·霍夫曼
大数据只是另一种工具
“大数据”无疑是近年来最热的词汇和话题，甚至到了无会不谈的程度，林道会议也不例外。会议期间，主办者专门举行了一次主题为“后基因生物学时代的大数据和假说驱动的科学”的小组讨论，邀请了四位诺奖得主到场与参会者交流了他们对大数据的看法，其中有些观点不谛具有警醒的意味。
首先，参会的四位诺奖得主都认可，通过对大型数据集（基因组学、蛋白质组学、代谢组学等）的收集和分析，来预测基因和疾病之间新的联系前景很好。同时他们又强调：无论“大数据”多么神奇，也只是另一种工具，它可以帮助找到数据中的一些关联关系。
迈克尔·毕晓普（1989年诺贝尔生理学或医学奖得主）说道：“（大数据）仅仅只是联系而已，若非我们在实验室里建立起实际的因果关系，否则很难有任何实际用处。”朱尔斯·A·霍夫曼（2011年诺贝尔生理学或医学奖得主）认为：“在没有大数据之前，我们的科研仍然做得很好。”布莱恩·施密特（2011年诺贝尔物理学奖得主）的观点是：“大数据只是另一种工具，当然不是唯一的一种工具。需要时可以用它，但你不必亲自去研究它。”布鲁斯·A·博伊特勒（2011年诺贝尔生理学或医学奖得主）在被问及对大数据的看法时说道：“我们不应该争论该用什么工具，我们要根据解决的具体问题来选择合适的工具，而不是因为大家都在用它。”
讨论中，几位诺奖得主除了分享各自对“大数据”的期望外，更多话题则涉及了对过分依赖“大数据”的一些担忧。施密特提到，大数据是一种工具，可以提出一些假说，可用于促进研究。毕晓普则认为，大数据分析简化了实验室的实验流程，通常会形成某种恶性循环。“我们假设，你通过大数据确定了某个致癌基因，然后在实验室里进行验证，幸运的话，你能够设计出一种药物并进行临床试验。或如预期的那样产生了耐药性，然后你再回到病人的基因组序列，继续下一个循环。”
毕晓普列举了两个被完全误导的预测关联性的例子：
“在谷歌的流感跟踪研究中，几乎已经让我们相信，他们能够预测不同地区流感的传播情况，我们对此有很高的期望值，但最后都失败了。后来谷歌意识到，他们用来分析使用的度量标准太不可靠了。”
“更重要的是，最近的一项大数据研究预测了胆固醇水平与肺病之间的关联，但给患者用胆固醇抑制药物治疗的临床试验均告失败。”
与小组讨论会上的其他三位医学奖得主不同的是，诺贝尔物理学奖得主施密特说他使用大数据方法已有很长时间了，“在物理学研究中，得出任何结论之前，我们都要使用真正严格的统计方法来进行检验，但在大数据生物研究中，我看不到这种严谨。此外，生物系统有它自己的独特框架。”毕晓普认同这一点，他说，肿瘤生物学中的大数据分析通常会给出一份潜在致癌基因的列表，但这不足以识别癌症的驱动基因，即导致肿瘤最关键的基因。
人与微生物亦敌亦友
1984年夏天，澳大利亚科学家尼尔·诺克斯从培养皿中取了一些细菌，将它们混在温热的牛肉汁里递给他的同事、胃肠病学家巴里·马歇尔，后者二话不说就喝了下去。三天后，马歇尔感到恶心，他妈妈说他嘴里有异味，接下来他开始呕吐，但他仍然坚持了几天后才服用灭杀细菌的抗生素。
事后，胃镜检查证明了他对自己的诊断，并最终导致他在二十年后获得了诺贝尔生理学或医学奖。马歇尔在他自己身上进行的这一著名实验，证明了幽门螺旋杆菌可引起急性胃炎，并最终可能导致溃疡。
上世纪80年代流行的理论认为，胃溃疡主要是压力太大造成的，因此患者通常接受镇静剂、抗抑郁药物、抗酸药或心理治疗。当时年轻的医生马歇尔给患者用抗生素治疗后疗效显著，他从临床实践中发展的理论认为，螺旋状幽门杆菌会引起胃炎、胃溃疡甚至胃癌。由于没有合适的实验动物，他用自己的身体进行了实验。从这一刻起，幽门螺旋杆菌有了克星，大量的抗生素被用来对抗这种细菌。
巴里·马歇尔在2014年林道会议上发言
事实上，幽门螺旋杆菌可以算得上是人类的老朋友了，它们与我们相伴了至少5万年，也许更长时间（它们生活在大约百分之五十人类的胃里）。自上世纪50年代以来，由于有了更好的卫生条件和清洁的饮用水，感染者的比例一直在下降。
然而，随着幽门螺旋杆菌的撤退，其他健康问题相继发生。自1950年代以来，过敏、哮喘和自身免疫性疾病的人数急剧上升，胃里没有幽门螺旋杆菌的儿童更容易患上皮肤过敏或花粉热。这种细菌似乎还能抵抗某些腹腔疾病，它们甚至可能对我们的食欲产生影响，纽约的马丁·布莱塞医生推断，幽门螺旋杆菌被灭除与日益严重的肥胖问题之间有着一定的关联。
许多研究表明，幽门螺旋杆菌对人体免疫系统是一个重要的训练伙伴，它似乎能够遏制免疫反应，如果没有这种细菌，我们的免疫系统面对花粉、麦麸等会反应过激。马歇尔认为，人与细菌的这种关系是人类进化史上的一个重要机制，当智人在史前时代离开非洲时，这些细菌可防止人类长途旅行中对所遇到的新的食物产生过敏反应。“一种理论认为，人类在幽门螺旋杆菌的帮助下适应了不同的饮食。”
马歇尔目前侧重在幽门螺旋杆菌再感染对人类影响的研究上。再感染是否真的能在一定程度上防范过敏，几个研究小组正在老鼠身上进行实验。
除了幽门螺旋杆菌，人体中生活着1 000多种、总数达约100万亿的其他类型的细菌，因此，我们不缺可以替代的免疫系统培训的合作伙伴。
压力是衰老的主因
老化研究在过去几十年里已经取得了实质性的进展。新近的研究显示，衰老不仅见于人体各个器官（如记忆力丧失、肌肉力量弱化等），也发生于单个细胞中（细胞老化或细胞衰老也是“衰竭”的一种形式），如细胞不再分裂、正常细胞活动遭到破坏等。大量的科学数据表明，单个细胞在老化过程中扮演着重要的角色，理解细胞老化不仅能够揭示健康身体衰老的奥秘，还有助于我们理解和预防某些与年龄相关的疾病，如心脏病和癌症等。
细胞老化的中心机制之一是端粒的缩短，如干细胞这样的再生细胞中往往含有大量的端粒酶，端粒酶可以阻止端粒缩短，是一种具有抗衰老作用的酶。
在第64届林道会议上，伊丽莎白·布莱克本（2009年诺贝尔生理学或医学奖得主）回顾了她和她的同事发现端粒和端粒酶在细胞衰老过程中所起作用的经历，并提出测量血液样本中的端粒长度，或可预测寿命和健康状态的新的观点。
一个前瞻性研究项目采集了787名参与者的血液样本（主要测量了他们的白细胞端粒长度），并用了十年时间跟踪参与者罹患癌症的可能性。结果显示，在十年观察期内，端粒长度与癌症和死于癌症的可能性呈负相关关系，最短端粒组的人罹患癌症的可能性是最长端粒组的人的三倍，长端粒与低心血管疾病风险之间也存在着同样的相关性。
布莱克本指出，这些相关性并不一定意味着直接的因果关系。事实上，对于癌症患者来说，太多端粒酶与太少端粒酶一样糟糕。前者可以帮助癌细胞获得“不朽”的能力，实际上增加罹患癌症的可能性，而后者会通过消耗健康身体的再生潜力而增加癌症风险。为降低癌症风险，我们需要一种理想的端粒酶水平，所以，“端粒酶注射”并不是一种什么神奇的抗衰老药水。
我们中的一些人因基因赋予端粒酶较高的活性或更长的端粒非常幸运，但环境在调节端粒长度中也起着非常重要的作用。如果我们的细胞因巨大压力受损（哪怕在年轻时），会被迫频繁分裂，导致端粒缩短。对细胞老化和缩短端粒产生影响的压力包括应激激素、氧化应激和炎性应激（炎性应激是指过度的炎症超越了正常的细胞对炎症反应的恢复能力，长期的炎症甚至会导致细胞激活其死亡程序）等。
布莱克本还指出，压力之间往往也是相互关联的，长期的应激激素或长期炎症会增加氧化应激，压力水平越高，细胞越容易早衰。这意味着一个人如果在三四十岁时身体炎症和氧化应激水平较高，表明其细胞已经开始出现老化迹象了。
伊丽莎白·布莱克在2014年林道会议上
压力是如何导致早衰的，端粒缩短可能是一个答案。如果因自身免疫性疾病或与炎症相关的肥胖和动脉粥样硬化等疾病导致的长期炎症，细胞就会不断分裂导致短端粒长度缩短。一旦细胞开始衰老，就会释放出炎症蛋白质，加速激活邻近细胞的衰老过程，从而引发衰老过程自我强化的恶性循环。
对细胞老化的分子层面的理解正在取得进展，但对细胞老化的复杂性，以及大脑和心脏等器官的衰老机制则需要更多的研究。理解特定的老化途径，以及激活它们的基因和压力，使我们能够预防和治疗老年性疾病，或有一天能够就如何最大限度地延长“健康寿命”提供个性化建议。就目前来说，我们可以坚持一些广泛推荐的生活方式干预：坚持锻炼和健康饮食。
资料来源 Lindau Nobel Laureate Meetings
责任编辑 则 鸣