汤钊猷院士
癌症在不少国度是人口死亡的第一、第二位原因,预期仍将是威胁人类的一种重大疾病。现代医学与癌症的抗争已有近两百年历史,进展不小,但未全胜。2012年《新英格兰医学》杂志有一篇由世界著名肿瘤学家DeVita和Rosenberg写的文章“癌症研究两百年”,文中指出,癌症的相对5年生存率已逐步上升,1953年为35%,1975年为50%,2005年为68%(美国的数据)。2014年Hanahan在《柳叶刀》发表“抗癌战的反思”,指出40年的抗癌战(1971年美国总统签署了“国家癌症法”)并未取得成功,靶向治疗也非根治和持久,因癌被攻击而产生对抗。笔者以为,未获全胜的原因之一是重抗癌“利器”,轻战略战术,即重硬件,轻软件。如同电脑,硬件和软件相辅相成,不可偏废。下象棋也一样,双方都有车、马、炮等,兵力(硬件)相当,而胜负则取决于棋手的棋艺(软件)。
一字之差的由来
读者注意到,文题便已体现由“抗癌战”改为“控癌战”。一字之差,不是凭空想出来的,而是综合半个世纪癌症临床与研究,结合文献动态与人文知识,通过对癌症的重新认识而提出。1863年Virchow提出癌的细胞起源以来,一切努力都指向癌细胞。人们通过手术、放疗、化疗和局部治疗等去“消灭”它,甚至最新的分子靶向治疗也多数以消灭为目标。以为局部消灭就能解决问题,这就是对付癌症之所以用“抗癌战”的缘由。笔者作为肿瘤外科医生也同样以为,通过对肝癌的早期诊断和早期切除(消灭)就可能解决问题。然而即使小肝癌切除,5年内也有半数左右出现癌复发转移,即使术后加用放化疗追杀,仍未完全解决问题,提示对付癌症单靠消灭不够。为此,笔者在2006年启动了一项实验研究“消灭肿瘤的负面问题及其干预”。研究发现,所有直接消灭肿瘤的疗法,包括手术、放疗、化疗、肝动脉结扎、射频消融,甚至晚期肝癌的标准治疗索拉菲尼(分子靶向治疗),都既可消灭肿瘤,又可促进残癌的转移;而合用一些看似无关的药物,如阿司匹林、唑来膦酸、丹参酮IIA、中药小复方“松友饮”等,却可降低这种转移的趋势,延长动物生存期。由于这些药物都不能直接消灭肿瘤,笔者将其归纳为“改造”(改造残癌、改造癌所处的微环境和改造机体)范畴。国外学者也曾对抗癌战略提出看法,如2009年《自然》发表Gatenby的文章,认为“与其消灭肿瘤,不如控制肿瘤,消灭肿瘤促进其抵抗和复发”。但笔者以为消灭肿瘤仍然重要,因为“只有消灭敌人,才能有效保存自己”。于是笔者在2011年出版了《消灭与改造并举――院士抗癌新视点》(上海科技出版社)。2014年《柳叶刀》Haines一篇文章的题目便是“抗癌战:是时候重新命名”,也注意到将治癌比作战争是错误的。2015年《消灭与改造并举》第二版的前言中,笔者认为“近百年的抗癌战,主要目标是消灭肿瘤,应该说取得了长足进展,但距离攻克癌症还有很大的距离。早诊早治虽较大幅度提高了疗效,但要再进一步提高就十分困难。看来光靠消灭不够,还要考虑改造,包括对残癌的改造,使之‘改邪归正,带瘤生存’,也包括对机体的改造,使之提高自身的抗癌能力”。近年综合临床研究与文献进展,对癌症逐步形成了如下认识:癌症是内外环境失衡导致的机体内乱,以部分细胞遗传特性明显改变为特征,是多基因参与、多阶段形成的全身性、慢性和动态变化的疾病。这个认识见于2016年王坤等编著《实用肿瘤康复学》笔者写的序言中。笔者最近出版的新著,索性就取名《控癌战,而非抗癌战》(上海科技出版社)。正如此书前言中所说:“这是因为癌症不同于传染病,后者是外敌入侵,前者是内外失衡导致的‘内乱’,癌细胞是由正常细胞变来的,不是外来入侵之敌,还有可能被改造。传染病主要通过抗菌药物(战争)消灭入侵之病原体,癌症则不能完全采用消灭方针,而需要消灭与改造并举的方针来消灭和改造癌细胞。”这好比对待犯罪,光有死刑不够,需要有徒刑。我国的解放战争(不同于抗日战争),也同样有消灭与改造的两手,在消灭的基础上,北平的和平解放就是改造的明证。
一字之差在对付癌症格局上的变化
如果认同上述对癌症的认识,在对付癌症的格局上,一字之差可能导致以下变化:(1)针对“内外失衡”,需强调“治未病”。特别要关注“重治轻防”的倾向,预防包括癌症的发生和癌症的复发转移。在内外环境失衡方面,还要关注“重外失衡(物理、化学、生物学等致癌因素),轻内失衡”这个短板。《内经》说“邪之所凑,其气必虚”,外因通过内因起作用。内失衡包括神经、免疫、内分泌、代谢等,而不良生活方式是人为导致内外失衡的重要因素,尤其是内失衡(应激、过用、缺少运动等)。(2)针对“内乱”,需强调“消灭与改造并举”。这是一字之差的根本所在。要重新评估“斩尽杀绝”战略,关注“重消灭,轻改造”的倾向。消灭肿瘤疗法仍然重要,仍为主流,仍有发展空间。而近年已出现一些有潜在意义的改造疗法,包括改造残癌(如分化诱导)、改造微环境、改造机体以及综合改造等。这些将极大扩展对付癌症的思路和途径。2017年笔者看望了一位百岁寿星,他竟是42年前我手术切除大肝癌的患者,4年后又因癌转移到肺做了肺叶切除,这样的患者,即使做了两次大手术(消灭),仍难成为百岁寿星,原来他在术后还进行了长达10年左右属于改造性质的综合治疗,包括4种免疫治疗、攻补兼施的中药、极小剂量的化疗,还有就是心胸开阔,没有负担。这提示“消灭+改造”可能是重要的。(3)针对“部分细胞遗传特性明显改变”,需补充“微环境”这个短板。要关注至今仍存在的“重癌,轻微环境”的倾向。过去百余年一切努力都是针对癌,而忽略环境对癌的影响。实际上1889年Paget已经对癌转移提出“种子与土壤”学说,但人们主要理解为种子需要合适的土壤才能生长,而很少思考不同的土壤也可影响种子的性能。直到21世纪人们才注意到微环境与癌细胞的相互影响。而微环境这个短板的重点是缺氧、炎症和免疫。这如同治理犯罪,需要对付罪犯和整治社会环境双管齐下才能奏效。(4)针对“多基因参与”,需强调“综合治疗”。当前在癌症治疗上,“重单一,轻综合”的倾向仍然存在,以为“一榔头”就能解决问题。2003年笔者等人与美国研究人员合作,发现与肝癌转移相关的基因至少有153个,而不是少数几个。2013年《自然》发表Marte的文章,认为“癌症不是一种疾病,而是多种疾病,不同病人各异”。为此,在癌症治疗上,综合治疗将是长远方向。近年不少学者已注意到综合治疗的重要,连最新的免疫相关的靶向治疗,也认为综合应用更好。如2016年Hodi在《柳叶刀-肿瘤学》的文章认为,联合应用针对CTLA4和PD-1两个靶点的分子靶向治疗比单一应用效果更好。回顾历史,“消灭+消灭”(如术后加用放化疗)的综合治疗仍有发展空间,而当前出现的“消灭+改造”的综合治疗可能是更为重要的方向,特别是在基本消灭肿瘤、预防癌复发转移上将有战略意义。(5)针对“全身性疾病”,需强调“全身性干预”的短板。癌症的研究方向始终存在“重局部,轻整体”“重杀癌,轻扶正”和“重被动,轻主动”的倾向。近年越来越多资料提示,“整体”在癌症防控方面起到越来越重要的作用。其中神经系统的作用已受到关注:神经系统可调控癌的基因组;应激可激活交感神经,调控微环境而促癌转移;提示人的精神状态可影响癌的发生发展。由于找到提高免疫细胞抗癌能力的途径而绕开肿瘤抗原难题,使免疫治疗重新得到重视,但当前的研究仍偏重被动免疫方面。而全身性干预除针对神经、免疫、内分泌、代谢等的单一干预外,需要强调综合干预。中医辨证论治属于综合干预性质。除被动干预(借助药物等外力)外,调动病人的主观能动性,改善生活方式(如乐观精神、适度运动等)更是重中之重,因为人体有强大的恢复能力。(6)针对“慢性疾病”,需强调“持久战”。伤风感冒起病几天,好起来也几天;癌症起病论年数,好起来也需时日;临床癌症多处于“敌强我弱”态势,逆转为“我强敌弱”也需打持久战。已证实三苯氧胺治疗雌激素受体阳性乳癌需长时间服用才有效,提示这类改造性质的治疗,需要较长疗程和较长时间的观察。而持久战的重点有三:一是重视“游击战有战略意义”,不要轻视所谓“小打小闹”;二是在敌强我弱的态势下,重视“敌进我退,敌驻我扰,敌疲我打,敌退我追”的灵活战术,不要只进不退,以硬碰硬;三是还要重视“根据地建设”,即强身却癌。(7)针对“动态变化的疾病”,需强调“辨证论治”。癌症在进展过程、受外环境变动和内环境变化(包括心态)的影响,尤其是受不同治疗的影响,其基因组产生动态变化。2015年《自然》有一篇Komarova写的文章,其题目就是“癌症:一个移动的靶”。笔者以为,分子水平的“辨证论治”比整体水平的“辨证论治”要困难得多。为此,微观与宏观互补将是方向。
一字之差也带来评价癌症疗效标准的变化。过去完全缓解(CP)、部分缓解(PR)、无瘤生存率(DFS)等,以癌局部变化的评价标准将导致否定改造疗法的结果。这也是为什么几十年来,从中医中药筛选出对付癌症的药物寥寥无几的原因所在。总生存率,包括“带瘤生存”将成为癌症治疗的“终点(End point)”。这好比不能以死刑标准来评判徒刑效果一样。
总之,一字之差最根本的区别在于对癌症本质的认识,它不同于传染病的外敌入侵,而是机体的内乱,前者主要是对抗性矛盾,而后者则既有对抗性、也有非对抗性矛盾,为此不能单靠消灭,而需要消灭与改造并举。当前对付癌症在宏观上“重硬件,轻软件”“重局部,轻整体”“重被动,轻主动”;在防治上“重消灭,轻改造”“重单一,轻综合”“重速效,轻持久”等等,是需要研究的短板。
102岁寿星(左),42年前大肝癌手术的病人
关于“中国式控癌”的思考
2014年笔者出版了《中国式抗癌――孙子兵法中的智慧》(上海科技出版社),提出“中国式抗癌”现在应改为“中国式控癌”。笔者以为,中国式控癌就是“洋为中用+中国思维”。“洋为中用”就是结合国情,学习西方对付癌症有用的理念和技术。西方重抗癌“利器”,我们要学。这也是为什么我们也要搞“两弹一星”,也要航母。因为毛泽东说“武器是战争的重要因素”。但如果不结合国情,就会全盘西化。全盘西化已经有很多不成功的事例,如苏联解体。毛泽东又说“决定的因素是人不是物”。笔者体会,所谓“人”,就是人的新思维。为什么笔者强调“中国思维”,因为中华文明有五千年连贯的历史,这在世界文明中是少见的。习近平总书记在中共十九大的报告中有这样一段话:“文化自信是一个国家、一个民族发展中更基本、更深沉、更持久的力量。”中华文明精髓有古代的,也有现代的。古代的如老子、孔子和孙子,都是世界公认的。老子思维有助“创新”,孔子思维有助“和谐”,孙子思维有助“取胜”,《黄帝内经》则是中华文明精髓在医学上的体现。现代的如毛泽东的《论持久战》,邓小平的“改革开放”和“实践检验”等等,都可成为控癌战中国思维的源泉。
汤钊猷院士在学术会议上的演讲
老子说“为无为,则无不治”“柔弱胜刚强”。笔者体会对付癌症也要思考顺应自然,以柔克刚,要有进有退,刚柔相济,而不是以硬碰硬;既要消灭,又要给出路,改造是否可以属于“以柔克刚”呢?老子曾说“知止可以不殆”,孔子也强调“过犹不及”。《黄帝内经》所说“大毒治病,十去其六”,为什么不是“十去其十”,因为“无使过之,伤其正也”。而现代医学则常采取“穷追不舍”“斩尽杀绝”的方针。孔子“和为贵”的思想,也已体现在早年的“和平共处”、近年的“人类命运共同体”中,如同习近平所归纳的“协和万邦的国际观”。对付癌症,也如2016年徐克成著《与癌共存》一样,成为一个新思路。孙子“以奇胜”“奇正相生,如环之无端”的思维,更是控癌战的法宝,提示成功的控癌,需要建立在不断创新的基础上,软件和硬件都需要创新,而这种创新是无穷尽的。中华文明精髓用于癌症,是否也可能演绎为“阴平阳秘的整体观,顺应自然的养生观,非战取胜的预防观,恩威并施的控癌观,以众击寡的治癌观,扶正祛邪的康复观,与癌共存的预后观,奇正相生的取胜观”呢?
总之,中国式控癌是一个复杂动态的系统工程,是强调预防为主、早诊早治和综合治疗的综合模式,是被动与主动相结合的控癌战,也将是消灭加改造的持久战。诚然,这只是笔者的倡议,有待年轻同道的培植和完善,更需实践检验,因为实践是检验真理的标准。
本文作者汤钊猷为中国工程院院士,复旦大学肝癌研究所所长。
责任编辑 田心