一位23岁的美国男性因车祸导致严重出血性休克，被送抵医院。治疗的关键部分通常是输血，以补充因事故造成的失血。遗憾的是，这位年轻的病人是耶和华见证人，这种基督教教派成员拒绝接受输血。他的心率、血压和血红蛋白的水平以及血液中的含氧量都非常低，情况相当危险，其他的常规治疗方案也没有什么帮助。值得庆幸的是，他的医生知道一个未经批准的方法；事故发生30小时后，患者被注入血红蛋白氧载体（HBOC）Hemopure。血红蛋白氧载体模拟红细胞中的天然血红蛋白，将氧气输送到全身，因此常常被当作血液的替代品或人工血液。患者很快得到恢复，之后不到两周便出院了。

 

　　目前，在美国或欧洲，血红蛋白氧载体并未获批用于人体。该患者之所以能够使用Hemopure，是通过了美国食品药品管理局（FDA）的扩大应用计划。这个计划往往被当成某种“慈善”，允许病情严重或生命垂危的患者使用某些未经批准的药品。这个病人很幸运，他的临床医生危急时刻另辟蹊径，而他也并非是唯一的幸运儿，总部位于宾夕法尼亚州的HbO2疗法公司总裁扎菲尔斯·扎菲利斯（ZafirisZafirelis）解释说：“该产品在美国每周都有使用记录，用于无法输血的患者。到目前为止，我们已经在全球范围内治疗了大约2000人。”

　　该产品的目的并非大规模使用人造产品替代捐赠的血液，而是要治疗一些患者群体――包括那些因宗教原因不能接受捐献血液的人――他们需要其他的治疗产品。因镰状细胞疾病而接受常规输血治疗的患者会对捐献的血液产生免疫反应，从而危及生命。而且，稀有血型很难找到。

 

　　也存在很现实的问题：血红蛋白氧载体是普遍兼容的，因此在使用前不需要检查血型。他们的储存也非常实用，例如，Hemopure在室温下可以保存至少3年，而捐赠血液中的红细胞最多可冷藏42天。迄今为止，美国军方巨资资助了血红蛋白氧载体研究。加州大学洛杉矶分校医学院麻醉师乔纳森·贾尔（JonathanJahr）解释说:“这些产品可以在直升机、救护车或医生的背包里放上数年，不会有任何问题。”作为麻醉师，贾尔为少数几个研制开发血红蛋白氧载体的公司提供咨询。“他们可以被迅速地注入那些即将失血致死的患者体内，以使他们恢复到高级别护理水平，大大增加他们的生存机会。”

 

　　血红蛋白氧载体也规避了人们对捐赠血液污染问题的担忧，这一问题始于1980年，当时媒体聚焦艾滋病病毒。人们认为南非的艾滋病毒携带者比其他任何地方都多，南非是少有的几个被批准使用人工血液制品的国家之一，2001年他们开始使用Hemopure。

 

　　既然对产品的临床需要明显，为什么美国或欧盟监管机构没有批准血红蛋白氧载体的使用？贾尔解释说，这在一定程度上是源于早期血液替代品的临床试验设计不当。他说：“在这个领域已经发生过很多次了。”2008年，该领域受到了近乎致命的打击，对5种不同产品的16项临床试验进行荟萃分析后公开的结果表明：血红蛋白氧载体明显增加了死亡和心脏病发作的风险。

 

　　许多给编辑写信的人都指出，社区对把所有产品混在一起的不当行为感到惊愕；贾尔和他的同事们在2015年进行的一项重新评估证实，从荟萃分析中剔除一个长期被弃的产品将会逆转其结论。但损害已经发生。FDA变得非常谨慎，相关经费开始停止提供。研究血红蛋白的诺斯菲尔德实验室和研究血液替代品Hemospan的Sangart是两家已经破产的血红蛋白氧载体开发商。Hemopure几乎遭遇了类似的命运。其开发商Biopure在2009年申请破产。买家OPK生物技术公司于2014年破产，并被新成立的HbO2疗法公司收购。

 

　　然而，贾尔在隧道的尽头看到了曙光:“我看到FDA的立场有了些许变化，我希望欧盟也能有一些变化。”他认为，他们开始更好地判断这些产品的风险与收益。他说，“这些产品的功效从来都不是问题，问题往往就是安全性。”

 

　　而美国和欧盟从未批准过血液替代品的说法却不是这么回事。全氟化学血液替代品（Fluosol）是一种含氟碳的氧载体，1989年得到FDA批准，但由于使用的复杂性和产生的副作用，于1994年被取缔。1998年，Hemopure的兽医用血液增强剂被批准用于治疗美国和欧洲的犬类贫血症。HbO2医疗公司的扎菲利斯说，目前已经有超过175000个不同种类的动物成功地使用了这种血液增强剂。

　　贾尔预见到血红蛋白氧载体首先会被批准用于人类的一个小众领域，这将为其他应用提供资金，也将为下一步的批准打开大门。HbO2疗法公司目前正在积极地将Hemopure当作一种器官灌注液，在器官移植前用于储存器官的液体。

 

　　血红蛋白氧载体含有天然非人类血红蛋白，通常来源于奶牛。“Hemopure是一种聚合的牛血红蛋白溶液。”扎菲利斯解释说。血液取自一个专门的牧群，破裂红细胞以提取血红蛋白。先提纯，之后“聚合成一个大到可以避免通过内皮细胞逃逸的分子大小，但不会太大，不会成为免疫系统的目标。”

　　当器官从体内取出时，它马上就会缺氧。标准程序是在移植之前，将其在器官保存液中冷却。寒冷降低了细胞的新陈代谢率，限制了因缺氧而造成的损害。但是，所有经批准使用的器官保存液都不含氧。贾尔说:“有一些很好的数据显示，将人体器官置于这些氧气载体中，保存的时间比目前不含氧的溶液要长久得多。”这样就会有更多的时间去寻找合适的移植体。“此外，还有一些文章认为，一些之前认为不适合移植的器官在使用这些溶液后，无论是器官本身还是接受器官移植的患者，存活情况都非常好。”

 

　　2017年10月，HbO2疗法公司宣布首次成功移植了一例先前被认为不适合移植的肝脏，起到关键作用的是Hemopure。这次移植手术在荷兰的格罗宁根大学医学中心完成。扎菲利斯解释说:“我们现在正计划更大规模的临床试验，2018年开始在肝脏移植手术使用Hemopure。”试验计划在英国伯明翰的伊丽莎白女王医院进行。

 

　　他的研究团队也在与西班牙国家心血管研究中心合作。在临床前的工作中，将Hemopure注入严重心脏病发的冠状动脉，让心脏立即得到氧气，以帮助减少损伤。扎菲利斯还说，“有一些其他的指标还在追踪。”但表示无法透露这些指标的具体情况。

　　另一家正在申请批准将血红细胞氧载体用于器官灌注液的公司是位于法国布列塔尼的Hemarina公司。2017年11月，Hemarina宣布，在他们的产品Hemo2Life被用于在移植前的器官保存后，已经成功移植了60个肾脏。这是Hemo2Life的第二次临床试验，在早期的试验中，他们成功保存了10个肾脏。该公司主席兼联合创始人弗兰克·扎尔（FranckZal）解释说，Hemarina已经完成了足够的试验，正申请获批在欧洲使用Hemo2Life。“我们希望2019年能上市出售。”

 

　　像Hemopure一样，Hemo2Life也是一种动物血红蛋白。扎尔说，“我们从一种叫沙蚕的海洋无脊椎动物中提取血红蛋白。“沙蚕生活在海滩的沙子下面，涨潮时从水中获得氧气。扎尔说:“我很想了解这种蠕虫在涨潮和退潮之间（无水状况下）如何生存，所以我把注意力集中在寻找它的氧气载体上。”于是他发现了一种血红蛋白，其含量是人类的50倍。

 

　　贾尔解释说:“这些蠕虫有非常充足的聚合血红蛋白作为它们的天然血红蛋白。”它们没有红细胞；游离的血红蛋白在液体中全身流动。“当到达它们的表面时，与外界的氧气结合并进入蠕虫的内部，在那里释放氧气。”Hemarina公司在法国西部有一个蠕虫农场，每年提供超过100万只沙蚕。与牛血红蛋白不同的是，蠕虫血红蛋白不需要以任何方式聚合或修改。

 

　　Hemarina公司计划寻求批准在欧洲以外的地方使用Hemo2Life，并可以用于储存除了肾脏外的其他器官。扎尔解释说，“我们已经证明了产品用于其他器官的效能，包括肺、心脏、肝脏和胰腺。”该公司正在研发另外两款包含沙蚕血红蛋白的产品：一款叫作Hemhealing的血液补氧绷带；另一款叫做Hemoxycarrier的红细胞替代品。后者已进入用于治疗中风、心力衰竭和粘连细胞疾病的临床前研究。扎尔说，“我们希望能在两年内准备好开始Hemoxycarrier的第一阶段试验。”Hemoxycarrier目前被冷冻储存，但该团队正致力于下一步进行冷冻干燥，以扩大其潜在用途。

　　聚合动物血红蛋白并不是取代供体红细胞的唯一潜在途径。自1997年以来，第二代全氟碳基氧载体氟甲酯（Fluosol）已被批准为俄罗斯的血液替代品，但目前不再使用。FluorO2疗法公司的总裁兼首席科学官黛博拉·汤普森（DeborahThompson）解释说，Perftoran已经在几个前苏联共和国获得批准。它在墨西哥也出售了几年，用的产品名称是Perftec。据报道，Perftoran目前使用人数超过35000，效果良好，副作用也很小。

 

　　总部位于北卡罗来纳州的FluorO2疗法公司拥有Perftoran在美国的知识产权，在美国，它的名字是Vidaphor。一种能够携带和释放氧气的全氟碳化合物Perfluorodecalin是Vidaphor的主要成分。它还含有另一个稳定的全氟碳和乳化剂。汤普森说，“最终的产品是牛奶状的乳剂。它在5年的冷冻状态下是稳定的，从冰库取出后还可以在冰箱里放置两周。”目前，FluorO2疗法公司正在开发一种符合美国使用要求的制造工艺。汤普森解释说:“然后我们会有一些可能的指标，我们希望在美国的临床试验中进行探索。”

　　另一种可能的方法是将一个氧载体包裹在聚合物外壳中。这样的产品比游离血红蛋白或全氟碳产品更接近天然红细胞的外观和功能。但目前还没有进行任何的临床试验。

 

　　总部位于美国密苏里州的Kalocyte公司是一家致力于此方法的公司。它的面包圈状的Erythromer已进入临床前试验。“我们将提纯的人类血红蛋白包裹在合成的聚合物中，形成人造膜，”Kalocyte的总裁兼联合创始人艾伦·道科特（AllanDoctor）解释道，“在粒子内部还有两个小分子可以改变血红蛋白的行为。一个降低氧亲和力，使血红蛋白更容易释放氧气。另一个是一种还原剂，它能防止铁在血红蛋白中的氧化，延长粒子的循环寿命。”

 

　　聚合物不仅仅是一个外壳，它还控制着小分子的可用性，帮助释放氧气。“小分子带负电荷，聚合物的内表面带正电荷，”艾伦解释说，“肺里的pH值很高，而且质子浓度很低，小分子被隔离在细胞的内表面，增加氧的亲和力。”当细胞进入体内时，质子的浓度就会上升。然后，聚合物释放出小分子，使其与血红蛋白相互作用，从而推动氧气的释放。“在释放氧气的过程中，特别是酸环境下，含氧量低的组织中，Erythromer是非常有效的。”

 

　　Erythromer的直径约为200纳米，约为正常红细胞大小的1/50，可以冷冻干燥。艾伦说，“我们正在寻找的第一个指标是巨大创伤的院前治疗阶段。”他希望3到5年内开始临床试验。

 

　　血液培养是另一种可能的供血途径。英国布里斯托尔大学的生物化学家阿什·托叶（Ash Toye）解释说，实验室里的供血干细胞培育出的人类红细胞可以为血型罕见的病人提供血液。托叶正在参与实验室培养血液的第一阶段临床试验，计划于2018年年底开始。

 

　　这项由美国国立卫生研究院（NIH）和英国国家医疗服务系统（NHS）血液和移植机构资助的试验，将测试血液中实验室培养的细胞与正常捐献血细胞的寿命。“至少我们想要得到相等的结果，”托叶说，“我们希望，因为它们是新造的，所以它们的寿命会很长。”该团队还在寻找扩大生产规模和自动化生产过程的方法：目前，他们可以一次生产10毫升，足够一个婴儿使用，但远低于正常的成人输血量。

 

　　同时，血液细胞可从成年人捐献的血液中培养出来，但团队也想使用脐带血。他解释说，脐带血库的血型比通常捐赠的要多。“更好地代表了各种各样不同的民族。”但他的长期目标是培养出能够普遍兼容的成熟血细胞，或将其作为一种治疗手段。“我们想要制造功能得到改变的血液，比如含有一种有疗效的酶。”

 

　　在临床和临床前的试验中，有许多不同的途径可以替代供体的红细胞，很容易理解为什么这些研究人员希望这一领域的厄运即将结束，而获得批准指日可待。贾尔总结说:“有些产品还没有被使用，就说它们如何有效，可以拯救生命，这几乎是不道德的。”