曾被所有人拒绝的想法如何成为新冠疫苗研发的技术关键？
许多人对辉瑞公司寄予了厚望，他们翘首盼望着来自这家制药巨头的mRNA疫苗能够彻底终结新冠肺炎疫情。不过他们可能并不清楚这些新冠终结者的孕育之所位于辉瑞（总部位于纽约）设在马萨诸塞州安多佛市的制造工厂里，更准确地说，是在工厂里的一个衣帽间大小的不起眼金属罐里。
2020年时已171岁的辉瑞为研发新冠疫苗投入了10亿美元，而这家老牌500强的一个年轻气盛的对手——位于马萨诸塞州坎布里奇市，距辉瑞的疫苗基地仅37公里远莫德纳（Moderna）也在豪掷重金，流星赶月地准备他们的新冠终结者。
莫德纳公司是一家仅有10年历史的生物技术公司，不过市值已达数十亿美元，位于其总部附近的庞大药物生产基地正在火热招工。他们和辉瑞一样，都想第一个创造历史，并赚到巨量的钱。
在争夺第一名的过程中，双方都非常清楚彼此的动作，不过二者的行事风格大相径庭。辉瑞与知名度没那么高的德国生物新科技公司BioNTech合作，但他们在绝大多数时候都显得保守中庸，似乎在努力地“克制“公众的期望值。莫德纳方面则不断通过正面的新闻传递乐观讯号，高管们卖出自己持有的公司股票换来百万美元的现金入账，气吞山河的多轮融资实况频繁出现于新闻，比疫苗相关报道更热闹、更密集。
当然，辉瑞和莫德纳的风格差别再大，放到双方研发团队共同仰赖的疫苗核心技术面前都不值一提。没错，他们创造历史的基石都是mRNA技术。mRNA技术已经发展了数十年，在众多领域担负重任——mRNA疗法已被用于治疗包括各类肿瘤、囊性纤维化、血友病等在内的多种疾病，支撑着各项产业，而眼下作为新冠疫苗研发中流砥柱的它正掌控着数十亿美元的产业资本，以及数十亿人的健康希望。
几十年来，科学家一直希望做到“定制”信使RNA，然后以此实现超凡的应用。他们将mRNA理解成人体内万亿个细胞的“配方手册”。这本册子的核心思想在于：对合成mRNA进行精确的调整，然后将其注入人体，之后，人体内的任意细胞都可以转化为一座药物工厂，生产出人体需要的“药物”。这就是所谓mRNA疗法。
然而，将科学理想转化为医学现实比许多人想象的困难得多。尽管mRNA疫苗相比传统疫苗，生产起来更容易，也更高效，但迄今为止，我们还不曾见到有mRNA疫苗或药物获批上市。即便莫德纳和辉瑞的新冠疫苗研发团队已经拿出了很有说服力的初期临床数据，但许多专家仍质疑mRNA是否真的靠谱。
无论mRNA疫苗成功与否，它们的故事已经足够震撼——从科学家眼中闪动的惊喜到距离政府批准仅一步之遥。
mRNA技术的开创者
30年前的mRNA只是科学世界里的一潭死水，而首创mRNA技术的匈牙利科学家卡塔琳 · 卡里科（Katalin Karikó），也在发现了一片新大陆后进入了职业生涯的死胡同。
卡里科试图利用mRNA对抗疾病的能力来实现应用，可研究需要成本，于是她在20世纪90年代四处寻求科研资金，但无论是政府机构还是民间企业，都果断拒绝了她——甚至卡里科的同事也不看好她的想法。
BioNTech的高级副总裁卡塔琳 · 卡里科在家中工作
卡里科的mRNA蓝图从纸面上看是非常有说服力的：人体依靠数百万种微小的蛋白质维持自身健康，通过mRNA告诉细胞要制造哪些蛋白质；如果你可以设计自己的mRNA，那么，你可以自己掌控这个传达生产命令的过程，造出你想要的任何一种蛋白质——它可以是能逆转罕见疾病的酶，可以是用来修复受损心脏组织的生长蛋白，也可以是预防新冠感染的疫苗。
1990年，美国威斯康星大学的研究人员设法令mRNA技术在小鼠体内发挥作用。而卡里科希望走得更远。当时的她有个大问题要解决：合成的mRNA很容易受到人体自然防御的影响。换句话说，合成mRNA可能会在抵达靶细胞之前就被破坏了。而且更糟的是，由此产生的生物破坏可能触发免疫反应，这使得mRNA疗法给某些患者带来健康风险。这是一个重大障碍，时至今日也仍可能掣肘mRNA的应用，但卡里科始终坚信她能解决问题。
在宾夕法尼亚大学任教6年后，1995年，卡里科遭遇降职。她曾多年担任正教授，但由于没有资金支持她在mRNA方面的工作，她的领导觉得没必要继续推进这个计划了。卡里科说道：“通常，在那种时候，人们只会说再见然后离开，因为那太可怕了。”
屋漏偏逢连夜雨，被降了级的卡里科又被诊断出癌症，而她远在匈牙利的丈夫又因为签证问题迟迟来不了美国。她付出了无数时间和心血来推进的工作似乎正从她指间溜走。
卡里科说：“我想去其他地方，或做其他事情。我开始怀疑或许自己不够出色，不够聪明。我尽力告诉自己，一切都在这里，我只需要做出更好的实验。”
随着时间推移，卡里科做出了越来越多“更好“的实验。经过十多年不懈努力，她和自己在宾夕法尼亚州的长期合作者免疫学家德鲁 · 魏斯曼（Drew Weissman）博士发现了一种弥补mRNA致命弱点的方法。
前文提到，mRNA的最大绊脚石是合成的mRNA被注入人体后往往会引发恼人的免疫反应——身体感应到化学入侵者，并开始“战斗”，拒绝资助卡里科的机构也都是因为这个技术难点而捂紧荷包。卡里科和魏斯曼研究出的解决方案是碱基微调。
mRNA链由核苷酸单体聚合而成，核苷酸由核苷和磷酸组成，核苷又由D-核糖与碱基缩合而成，碱基分腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶（DNA链中则为胸腺嘧啶）4种。卡里科和魏斯曼通过少量碱基替换得到了具备“潜行”能力的合成mRNA——可以潜入细胞而又不触发免疫系统的防御。
宾夕法尼亚大学的医学助理教授，经常与卡里科合作的诺伯特 · 帕迪（Norbert Pardi）表示：“这是一个关键发现。卡里科和魏斯曼把少量不一样的核苷加入到mRNA中，实现了一石二鸟。”
mRNA与莫德纳公司成立
从2005年开始，卡里科和魏斯曼发表了一系列论文介绍他们的mRNA，尽管这些成果并未引起很多人的关注，但有两位关键科学家在看到他们的研究后，选择走入mRNA技术的世界，与卡里科等人一起做点什么。打这儿起，mRNA的医学应用开始从蓝图变为现实，莫德纳和BioNTech的未来也就此奠定。
莫德纳的创始人之一德里克 · 罗西正坐在位于马萨诸塞州的家中。他于2014年离开了莫德纳
其中一位科学家名叫德里克 · 罗西（Derrick Rossi），来自加拿大多伦多。当2005年读到第一篇论文时，39岁的他正在斯坦福大学做干细胞生物学的博士后。他认为卡里科和魏斯曼的工作已经不光是开创性的了，它简直配得上诺贝尔化学奖。他说道：“如果有人问我把票投给谁，我会把他们放在首位。这一基础性的发现将在医学领域帮助全世界的人。”
不过当罗西于2007年以哈佛大学医学院新任助理教授的身份运营自己的实验室时，他并未想到疫苗这个应用方向。当时的他只想知道经过改造的mRNA能否成为胚胎干细胞的新来源。
胚胎干细胞可以变成机体内任意类型的细胞，这使其有望治疗从帕金森病到脊髓损伤的一系列疑难杂症。然而，胚胎干细胞研究一直存在伦理问题，原因在于它们取自胚胎。罗西认为mRNA有望助其规避伦理争议。他的思路是借助改造后的信使RNA对成年细胞进行重编程，令它们能像胚胎干细胞一样发挥作用。
他请实验室里的一名博士后开展这方面的工作。经过一年多的实验，2009年的一天，博士后把罗西带到自己工作处的显微镜前，后者凝视镜头，看到了非同寻常的东西：一堆他理想中的，“能像胚胎干细胞一样工作”的细胞。
罗伯特 · 兰格是麻省理工学院生物医学工程教授，多产科学家，也是莫德纳联合创始人
罗西兴奋地将此喜讯告诉了自己在哈佛医学院的同事蒂莫西 · 斯普林格（Timothy Springer）。施普林格教授还是一位生物技术企业家，他觉察出其中的商业潜力，于是联系了罗伯特 · 兰格（Robert Langer）——麻省理工学院的生物医学工程教授，多产的发明家，“最会赚钱的科学家”。
2010年5月的一个下午，罗西和斯普林格访问了兰格的实验室（位于坎布里奇市）。会面历时2个小时，其间以及随后几天内发生的故事如今看来已是传奇。当然，他们也曾发生因自负引起的争吵。
兰格是生物技术领域的佼佼者，也是药物递送技术专家。至少有400家药品和医疗设备公司在使用他的专利。他的办公室墙壁上挂着他获得的250项大奖中的众多奖项，包括被认为相当于工程界的诺贝尔奖——德雷珀奖。
兰格意识到这位年轻教授发现了比干细胞创新更伟大的东西。“我认为您可以创造新药，创造新疫苗，创造一切。”在他看来，能够安全潜入细胞并指导蛋白质合成的mRNA前景无可限量，甚至有望挽救数百万条生命。
兰格告诉妻子：“这可能会是历史上最成功的公司。”虽然这家公司当时压根还没影。
3天后，罗西向创业投资公司风向标合资公司（Flagship Ventures）的高管们做了另一场演讲。风向标公司位于坎布里奇市，由亚美尼亚裔企业家兼慈善家努巴 · 阿菲扬（Noubar Afeyan）创立和经营，其名下有着数十家生物技术初创公司。阿菲扬的反应与兰格的一样热情，他在2015年发表于《自然》杂志的一篇文章中表示，罗西的创新“瞬间吸引了人们”。
几个月后，罗西、兰格、阿菲扬以及另一位来自哈佛的研究人员成立了莫德纳公司——莫德纳之名由来自英文单词“modified”中的“Mode”与“RNA”组合而成。
罗西袒露斯普林格是第一个打钱的投资者。在莫德纳于2012年发布的一份新闻稿中，阿菲扬表示，莫德纳的“前景可与30年前起家的最老一批生物技术公司相提并论——它为制药厂提供了全新的药品类别”。
然而，尽管莫德纳已为每个创始人赚了数亿美元，可罗西心里很不满意。他在当年10月份接受《波士顿环球报》采访时指责兰格和阿菲扬在宣传时过于夸大了。专研胚胎干细胞的他，其实还并不了解mRNA技术的全方位潜力，而这两位似乎比他更清楚该技术的潜力一般。
罗西于2014年离开了莫德纳。他说道：“这完全是胡扯。听到他们宣传内容的每个人都只是摇头。”
阿菲扬最近称赞罗西推进了宾夕法尼亚州科学家们的工作。但他也指出，这只会促使自己和兰格问这样一个问题：“你能想到一种能够帮助你在体内制造任何东西的代码分子吗？”
兰格则对媒体表示，罗西“取得了重要发现”，但几乎全都集中在“干细胞方面”。
其他科学家也将mRNA视为极具潜力的革命性工具。
德国的BioNTech
在莱茵河畔左岸的德国美因茨，一对科研夫妇也创办了一家生物技术公司，并对mRNA技术充满信心——尽管他们并未怎么考虑用它制备疫苗。
乌古尔 · 沙因（Ugur Sahin）是土耳其人，他的父亲在科隆的一家福特工厂谋得营生，于是全家就此移居德国。沙因的妻子奥兹莱姆 · 图雷西（?zlem Türeci）从小便接受医学熏陶，她的父亲是一名在天主教医院工作的外科医生，经常把年幼的图雷西带进医院。1990年相识之时，沙因和图雷西都是萨尔州一所医院里的大夫。
这对夫妇一直对免疫疗法感兴趣。免疫疗法利用人体免疫系统对抗癌症，是近几十年来医学领域最激动人心的创新之一。此外，他们也在探索个性化疫苗的可能性——借助疫苗教会免疫系统消除癌细胞的方法。
他们是科学家，同时也身兼企业家。在共同创立了自己的生物技术企业之后，这对夫妇说服了曾投资他们公司的双胞胎兄弟——托马斯 · 斯特朗曼（Thomas Strungmann）和安德烈亚斯 · 斯特朗曼（Andreas Strungmann）——再成立一家专营mRNA癌症疫苗研发的新公司。
它就是BioNTech。公司的美国总部位于坎布里奇市，沙因担任首席执行官（CEO），图雷西则为首席医疗官（CMO）。
身兼美因茨大学医学中心教授的沙因表示：“我们是mRNA技术的领头羊之一，但我们并不认为BioNTech是mRNA技术公司，它的招牌是免疫疗法。”
与莫德纳一样，BioNTech也启用了卡里科和魏斯曼的技术。2013年，他们聘请卡里科担任高级副总裁，以帮助监督其在mRNA方面的工作。
莫德纳和BioNTech的不同
在成立初期，莫德纳和BioNTech的运作方式大相径庭。2011年，莫德纳聘请斯特凡 · 班塞尔（Stéphane Bancel）担任CEO。
首席执行官斯特凡 · 班塞尔坐在办公室内
班塞尔称得上是生命科学领域的后起之秀。他在哈佛拿到了MBA学位，同时也是化学工程师，不过他从本质上说是一个商人，而非科学家。2007年，34岁的他成为法国诊断公司BioMérieux的CEO，但4年后被阿菲扬招至莫德纳麾下。
2012年的莫德纳大放异彩。他们宣布已从风险投资家那里筹集到4 000万美元（尽管距离其产品的临床试验还有不少时日）。之后，英国制药巨头阿斯利康同意支付莫德纳2.4亿美元，以获得数十种尚未被研发的mRNA药物的使用权。
莫德纳不曾发表任何科学出版物，也从未公开任何数据（关于新冠疫苗的除外）。然而，它以某种方式说服了投资者和跨国制药商，令他们相信那些科学发现和专业知识将会改变世界。
莫德纳改变世界的承诺，以及他们于2018年上市前筹集到的超过20亿美元的资金，与其在mRNA疗法方面的不断突破相互印证着。不过研究团队也曾被老大难的技术问题困扰。在动物实验中，他们的mRNA治疗一度引发危险的免疫反应，为此他们选择降低药物剂量，但这样一来疗效就很微弱了。
如果重复剂量的mRNA毒性太大以致无法被用于人类，那么他们将不得不设计那种只需注射1～2次即可显示出效果的药物——那不就是疫苗吗？因此，这家生物技术公司逐渐向疫苗公司靠拢。
相比莫德纳，BioNTech获得的关注少得多。沙因表示，低调是公司的基调。在成立后的5年内，BioNTech以沙因口中的“潜艇模式“运作。没有新闻稿，只专注于科学研究（很大一部分来自他在大学里的研究）。与莫德纳不同，BioNTech从一开始就发表了许多学术论文。
2013年，BioNTech开始显露其在改变癌症治疗方法上的雄心，并很快与多家大型药物生产商建立起合作伙伴关系。公司还设计出13种宝贵的新型化合物，它们已被投入临床试验以检验其治疗多种疾病的潜力。当然，与莫德纳一样，BioNTech迄今为止并无已获FDA批准的产品。
BioNTech于2019年10月上市，当时他们募集了1.5亿美元，不过等到闭市时，公司市值达到了34亿美元。这个数字不到莫德纳的一半。
CEO沙因依然保持着他学者式的生活方式。他一直使用大学的电子邮件地址，不考驾照不开车，每天骑着他那20岁高龄的山地自行车从家里赶到办公室。
资料来源 STAT