这些都是最近获得比尔&梅林达 · 盖茨基金会资助的项目。它们之所以获得资助,是因为其“奇特”,即具有科学上的创新性,而且切中人类健康的迫切需要。当前我国正在大力提倡自主创新,以下内容也许会有启示作用

——编者

在人类健康研究资助计划的西雅图会议上,比尔&梅林达 · 盖茨基金会许诺提供4. 5亿美元的资助。会上,比尔 · 盖茨(Bill Gates)对出席会议的275位世界各地的科学家说:

“我一直在想象着这一资助计划研究项目中的协同作用问题,”他说“:我们不仅要有可治疗潜伏性结核病的高粱,也要有能传播维生素A的蚊子;更重要的是,我们还要有无需低温保存的香蕉。”不过,这些话倒也很切题,因为把大家召集在一起就是为了一些在科学史上未曾听说过的奇特研究项目的得以实施。

为响应盖茨2003年在瑞士达沃斯会议上提出的“全球健康大挑战”计划,这些科学家提交了一些研究项目提案。世界各地的实验室,包括由诺贝尔奖得主领导的实验室提出的研究项目中有:能自产维生素A的香蕉和高粱;使蚊子无法嗅到人体气味的化合物;可在那些自己都不知道被感染了的患者体内捕杀结核病菌的药物;以及能添加在孢子、塑料或糖块中并可加入橙汁或通过鸟类鸣管似的装置送入人体的疫苗。

盖茨先生在达沃斯曾谈到,热带地区的医生们面临的最大障碍是实验室严重缺乏。另外,疫苗因无法冷藏而失效,而且还要用有可能传播艾滋病的注射器;蚊虫已对各种杀虫剂产生了耐受性;生长在密林或沙漠中的作物通常都没有什么营养价值;各种传染病能非常隐蔽地避开有效药物的作用。

主持此次会议的盖茨基金会全球健康技术部主任卡罗尔 · A · 戴尔(Carol A. Dahl)博士说,在收到1600份研究项目提案之后,盖茨将资助经费由原先的2亿美元提高到4. 5亿美元“,是为了确保创新研究不仅仅针对癌症或心脏病研究等那样的昂贵项目。”

2005年6月获得资助提名的研究小组主要是来自澳大利亚和中国,以及遍布于非洲和东南亚的研究伙伴。在西雅图饭店的3天时间里,有43个课题组对他们的研究计划作了陈述,并与来自多伦多大学的生命伦理学家讨论了可能出现的社会伦理问题(大家最为关心的问题是基金会的一个严格规定:受资助者可以获得他们研究成果的专利权,但必须让其廉价地为穷国所运用。许多研究计划共同涉及到的一个伦理问题是:要求进行临床试验的对象是对知情同意权几乎不了解的非洲人或亚洲人)。

在摆放着由基金会提供的各种鸡尾酒和食品的走廊上,病毒学家、神经生物学家、植物生物学家和纳米物理学家等聚在一起进行了交谈,内容涉及到寻求互相帮助的方式。例如,有一位计划改进维生素添加型的科学家询问从事检测病原生物的实验装置设计者,是否能对其检测设备进行改造,以便能通过铁元素和维生素的检测。

索南希恩教授( 上图) 以枯草芽孢杆菌( 下图为此菌的蛋白质结构图) 作为载体研究耐寒耐热的理想疫苗

在采访中,当记者问盖茨先生是否要求提名他所喜爱的研究项目时,他的回答很现实“:这些研究计划中,80%可能是死胡同。不过,即使只有10%的命中率,所有的付出也是值得的。”

下面介绍此次获得比尔&梅林达 · 盖茨基金会资助的一些研究项目。

干燥的疫苗

罗伯特 · E · 西佛斯(Robert E. Sievers)的研究项目是用有效振动原理来说明廉价麦秆吸管的作用。

西佛斯博士是科罗拉多州Aktiv-Dry公司的首席执行官,该公司主要从事将液体物质变成超级粉末,目前他试图研制出一种能干燥存放并可吸食的麻疹疫苗。

为了使疫苗粉末能够到达人的肺部而不会黏附在麦秆吸管或人的喉部,必须将这些疫苗微粒完全分散在气流中。为此他想到了振动的方法,他对双簧管哨片、能发出噪音的器物和鹅的鸣管进行了测试,试图找到不必耗能甚至不需要用电池的一次性材料。

现年70岁的西佛斯也是科罗拉多大学的一位化学教授。自20世纪90年代起,他就开始了对表面活性剂吸入器的研究,后来又研究了哮喘药物吸入器,目前研究的是麻疹疫苗吸入器。“每天都有2000个孩子死于麻疹,当谈到他对这项研究充满新的激情、以及获得2000万美元的资助让他完成其所追求的事业时,老人显得非常激动”,这项研究就是我最后的生命旅途中想要做的事情。”塔夫茨大学的亚伯拉罕 · L · 索南希恩(Abraham L. Sonenshein)获得了500万美元的资助,他是想利用细菌孢子,即在炎热的沙漠或寒冷的北极都能生存的另一种细菌形态。他说“:理想的疫苗将会是一小包能倒在汁液里喝的孢子。”索南希恩博士选用的载体是泥土里都能找到的枯草芽孢杆菌(bacillus subtilis)。“安全不成问题,”他说“:大多数日本人每天都把它当早餐。”(这种菌通常被用来把大豆发酵为名叫纳豆(natto)的食品)。他想把疫苗接入这种杆菌的DNA,使其能够生产出可激发免疫反应的病毒蛋白质片断。干燥的细菌孢子能够无限期地存活,进入人体后会在肠道中繁衍并开始装配病毒蛋白质。

目前,索南希恩已完成了白喉和破伤风疫苗的枯草杆菌基因的插入重组,现在又增加了对百日咳和轮状病毒的基因重组研究。

10年前,索南希恩的一位同事曾向他反映,在没有电的村子里要低温保存疫苗是多么的困难,提出是否可利用孢子来解决这个问题。

“我们对此研究了2年,后来放弃了,因为传统资助机构认为这项研究太不现实,”他说“,该项目因此被搁置了8年,所以我对此次获得资助是非常感激的。”

蚊子定时炸弹

斯科特 · L · 奥尼尔(Scott L. O'Neill)博士是澳大利亚昆士兰大学的生物学家,其研究项目所获得的灵感是基于两个互不关联的事实:一是蚊子必须到“中年”期即约14日龄后才能传播登革热病毒;二是沃巴哈体菌也要在中年期才能使果蝇丧生。

自1975年以来,登革热已成为世界各地特别是东南亚地区幼儿的主要死因,目前奥尼尔已完成了该地区的野外考察工作。“20世纪60年代,蚊子在该地区曾得到了有效地控制,”他说“,可现在,蚊子又在侵袭着新的地区。”

沃巴哈体是一种寄生菌,可在许多昆虫体内寄生,并最终导致某些昆虫死亡。不过,沃巴哈体还能通过感染幼虫确保其生存到下一代,而且可使并非来自受感染亲本的幼虫丧失繁殖能力(奥尼尔认为,沃巴哈体可能是通过在昆虫神经细胞上大量增殖生长而致其宿主死亡,并且能以某种阻止精卵融合的方式而使幼虫不育。不过,其中的奥秘仍有待解开)。

大多数蚊子的生活期约为`1个月,但有14天左右的时间能传播登革热病毒,病毒会在雌蚊叮咬受感染者时被传入其体内,进而在它的肠道成熟并到达它的唾液腺,而且随时都可能将病毒注入到下一个人体内(叮咬过病毒感染者的月龄雌蚊最具有危险性)。

获得700万美元资助的奥尼尔希望,能在果蝇体内找到一种能缩短蚊子寿命的沃巴哈体菌株,或通过基因改造的方法创造出一种菌株来感染蚊子使其体内携带有良性菌株。

如果这种方法有效的话,雌蚊仍将有足够长的生存时间来吸血和产卵,所以,几乎不会有什么进化压力而使其对该菌产生耐受性,但它会在能传播登革热之前死亡。

肯尼亚的妓女

弗朗西斯 · A · 普兰默(Francis A. Plummer)博士自1981年还是马尼托巴大学一名小字辈研究人员时起,已对肯尼亚内罗毕的数千名妓女进行了研究,起初他只是研究软下疳和淋病,在艾滋病发现之后才开始进行艾滋病病毒(HIV)的研究。

普兰默说,在研究期间,这些妓女尽管都有数百次HIV接触史,但仍有5%左右的人没有受到感染。此种现象几年来已广为人知,而且在别的地方,从冈比亚到泰国,情况也是如此,原因目前尚不清楚。

普兰默现任加拿大疾病控制与预防中心的负责人,他和内罗毕大学及几所加拿大大学的同行们一起,发现这些妓女的白细胞和阴道壁组织都能产生保护性免疫反应。他说,不断重复接触似乎对那些反应有促进作用。但是,如果这些妓女不再卖淫而从良的话,她们反而容易受到感染。

许多谜团还有待解开。普兰默此次获得800万美元的资助,相当于他研究预算的3倍。

他说,HIV抗性明显具有家族性。他打算对未受感染的妓女及其亲属的基因进行分析。另外,未受感染的妓女体内似乎具有异常缓慢的免疫体系,他想采用温和型流感病毒感染的方法来了解这些免疫体系的反应机制。

研制艾滋病疫苗的所有尝试到目前为止都没有成功。普兰默认为,他的研究也许能开创出新的方法,比如改进抗性基因或延缓免疫反应。

改良的木薯

木薯是一种在西方国家并不为人所知的块茎,但却是2. 5亿非洲人的主要食物。也就是说,在困难时期,非洲人有较长时间除此之外没有别的东西可吃。这种块茎最大的优点是,只要附有叶子,它就能在地里生存数月之久。但它也有许多弱点,在采收后48小时内就会变成软糊状。

木薯几乎不含蛋白质,却含氰化物,如果不把它捣碎后反复浸泡将毒素排出的话,会对食用者产生慢性毒害作用。

理查德 · T · 塞尔(Richard T. Sayre)博士说,他是几十年前一位尼日利亚的学生到他在俄亥俄州的实验室找工作时才开始这一课题研究的。塞尔当时在从事光合作用的研究。

那名学生所在的尼日利亚比夫拉地区,在上世纪60年代的内战和饥荒时期人们几乎被饿死,他说希望能从事木薯的解毒研究。该学生还清楚地记得,他的祖母是把草碱掷入烹调罐而使氰化物汽化释出的。

塞尔说,那名学生后来获得了土壤学方面的学位,不过“,我们一起做了20年的木薯研究。”尽管有洛克菲勒基金会和一些联邦机构的资助,但“这一直是一场竞争。”塞尔此次获得盖茨基金会提供的750万美元资助,打算对这种块茎进行基因改造,使其能以蛋白质而不是以氰化物的形式积蓄氮,不仅能生产更多的维生素A、维生素E、铁和锌,还能更有力地抵御病毒的侵袭。

盖茨基金会资助的其他3个类似项目,分别是对水稻、高粱和香蕉的改良。负责这些项目的科学家在此次会议上都有所收获,但也存在一些遗憾:就是未充分地考虑其他所有的项目提案。

昆士兰理工大学的詹姆斯 · 戴尔(James Dale)博士目前正在设法改良乌干达的主要食物,他说:“香蕉研究很难获得资助,大家都认为它只是餐后的水果而已。”

微型化实验仪

现年51岁的华盛顿大学生物工程学家保罗 · 雅格(Paul Yager)博士说“:我上高中时,计算机只是用来处理数据的机器。现在的情况与我念高中时相比,甚至是我们的手中之物,比如说手机,也具有了更强的计算能力。”

他认为,诊断实验设备错失了这一发展机遇。很多第三世界国家的血样或尿样等数据还得通过航运进行处理,这对那些国家的进步是非常不利的。

雅格得知,在一个难民营有一种疑难疾病爆发,而其血样在送达巴黎之前是无法得到正确处理的,他表示对该领域很感兴趣。雅格课题组此次获得了1500万美元资助,用以开发一种由电池供能且只有手掌那般大的实验仪。

生物工程学家保罗·雅格发明的这个分析仪, 可以通过一滴血液快速诊断出疾病

雅格说,他计划研制的实验仪只要一小滴血液就可检测流感、疟疾、肠热症、登革热、麻疹、立克次体、沙门氏菌以及其他热病导致的感染。这是一项高难度的工作,因为这类传染性媒介包括了从微小的病毒到相当大的寄生生物体。

理想的方法是,设计一种有30层信用卡厚的那般大小的塑料卡片,把采集的血样滴入卡片的凹盘中进行分离,让其分别吸入到16条头发丝细的凹槽中,然后与存放的试剂在凹槽中混合。

接着,酶将分解这些血细胞并除去碳水化合物,只留下病原生物的蛋白质或DNA,然后通过聚合酶链反应进行扩增。采用混合荧光标记抗体的方法,这类热病的诊断在10分钟内就可全部完成。

雅格在解释他所做的标准实验检测微型化研究时说“,这只是一个延续性工作,项目的各个部分都已完成了。”他认为,目前最大的障碍是要防止这些血细胞黏附在那些微小的凹槽里,并要确保每滴血中有足够的病原生物用以检测。

雅格说“:持乐观态度的工程师告诉我们,那些情况虽然不是什么特别的难题,但也是一项很大的挑战。”

蚊虫“灭嗅剂”

哥伦比亚大学霍华德 · 休斯医学研究所的理查德 · 阿克塞尔(Richard Axel)博士和范德比尔特大学的劳伦斯 · J · 斯韦伯尔(Laurence J. Zwiebel)博士都是昆虫嗅觉生理方面的专家(阿克塞尔由于气味受体引发脑活动机制的研究获得了2004年度诺贝尔奖)。他们的互补性研究计划(阿克塞尔获得了500万美元资助,斯韦伯尔获得了850万美元资助)已对蚊虫体内编码79种气味受体的基因进行了鉴定。

目前,他们打算构建斯韦伯尔所说的“一种无支撑型蚊鼻平台”(培养皿中的一个蚊子触角片段),为的是把蚊子的气味受体基因植入果蝇体内,以便更容易地进行研究。然后再对这些人造的即果蝇长出的“鼻子”上的数千种小分子进行测试,以寻找能对其阻遏或抑制的化合物。

阿克塞尔在会上强调,阻遏一种受体(能探查人呼出的二氧化碳的一种受体)也许就足以阻止蚊子的叮咬。斯韦伯尔特别指出,由于人的汗液含有150种不同的化合物,所以需要含有几种阻遏因子的鸡尾酒似混合物,这样既使蚊子仍能叮咬像牛那样呼出二氧化碳的动物,又使它难以对单个阻遏因子产生耐受性。

阿克塞尔所说的“灭嗅剂”可喷洒在皮肤上或浸泡入蚊帐中,其一大优点是,它们对于人来说,不可能会像杀虫剂那样有毒性。但有一个潜在的问题,比如,气味阻遏因子可能会使像蜜蜂那样采集花粉的昆虫无法嗅到植物。

对此斯韦伯尔认为,要找到比人的汗水更有诱惑力的气味也是有可能的“。试想,一个放有一大桶掺了各种化合物的DDT的村庄就非常有吸引力,这样的村庄可能会成为蚊子旅馆:蚊子都会跑来‘登记入住’,但它们无法付账离开。”

感染干细胞

由于在肿瘤病毒方面的研究成果而获得1975年诺贝尔奖的大卫 · 巴尔的摩(David Baltimore,见上图)博士在会上宣布了最为逆向的研究计划。自20世纪80年代起,他一直在思考人类与艾滋病斗争中所遭遇的各种挫折。

巴尔的摩说,由于这种病毒已使研制疫苗的所有努力都遭到失败,所以“,我决定尝试对人体免疫体系进行改良,让它按人的愿望行事,而不是它想怎么做就怎么做。”

此次他获得了1400万美元的资助,他的研究计划将分好几步完成:首先,设计抗体,这种抗体有2个不同的“头”,即在2个位点可结合艾滋病病毒;其次,对慢病毒进行基因重组,以指示白细胞生产那些抗体;第三,用重组慢病毒感染干细胞,再将感染后的干细胞植入患者体内,使干细胞变成能生产上述抗体的白细胞。

为了检测各步效果,他的课题组需要建立具有人体免疫系统的大鼠模型,另外3个获得盖茨基金会资助的课题组也在进行某些方面的尝试。

巴尔的摩的最初目标虽然是艾滋病,但如果这种方法有效的话,那么从理论上来说,也可以用来对付各种各样的传染性疾病,并最终将使疫苗接种成为历史。

不过,他承认,还有几个大问题需要解决,比如说,HIV在他所设计的抗体所能及的范围之外发生突变的可能性;还有一个事实是,慢病毒能致癌,在将其注入人体免疫系统之前必须使其变得无害。

阴道环

由于一些艾滋病免疫反应只是发生在感染部位,所以,伦敦大学的罗宾 · J · 沙托克(Robin John Shattock,见上图)博士设想,研制出能用凝胶或硅酮环发送的疫苗,让妇女可以在无需医生帮助的情况下将这种环插入阴道,以便每天发送出微量的药物。

沙托克说,比较理想的情况是,妇女还可通过凝胶或硅酮环释放杀菌剂,即在性生活前使用的杀灭病毒的化合物。

这样的话,病毒就会受到连续快速的攻击。这种环将由一种已用于计划生育的阴道环改制,并能自身调节以适应月经周期,从而影响免疫反应。

此次获得2000万美元资助的沙托克说“:我们正在设法从一个全新的角度来审视疫苗接种并尽力使其障碍变得非常非常低。”

沙托克解释说,传统疫苗的设计者是想研制出大剂量的疫苗,以求激发免疫反应达到终身免疫的目的,而他只想发送微量的药物以赋予短暂的免疫而不致引起阴道壁发炎,因为该部位炎症会提高妇女感染的危险。