BRCA基因的突变促进女性的肿瘤发生，而外界环境的影响形成了最终的风险度。
出生在1940年之前的女性，相比她们的女儿，发生乳腺癌的风险要低得多。
1990年，遗传学家玛丽-克莱尔·金(Mary-Claire King)发现了肿瘤抑制基因的突变与增加乳腺癌、卵巢癌风险之间的关系，并将这种基因突变命名为BRCA1。该发现改变了人们关于基因对癌症影响的认识。BRCA1基因编码了一种在DNA修复中非常重要的蛋白。该基因的突变增加了乳腺癌、卵巢癌发生的风险。在金的研究中，乳腺癌发生的终生风险增加至80%以上，而卵巢癌的风险则高达40%~65%。相比之下，一般人群患乳腺癌的风险是12%，而卵巢癌是1.3%。
4年后，另一个团队又确定了第二个基因突变――BRCA2。和BRCA1一样，这两种基因的突变现在被认为是约5%~10%的乳腺癌发生以及15%卵巢癌发生的原因。这些是基因组学时代的标志性成功。
虽然现在检测女性的BRCA基因有无突变对于有家族史的女性已经是一件司空见惯的事情了。（详见“突变筛查：是否女性都需受检？”）但是从基因突变到肿瘤发生的启动通路非常复杂。在不同人群中，BRCA基因的突变导致的风险是不同的，这提示任何一个女性的命运取决的因素远不止她的基因。在那些携带突变的女性中，另一些因素――包括雌激素的暴露――也都可能增加疾病发生的风险。理解基因和环境的相互作用可以阐明乳腺癌的最终起源，从而提高其预防与治疗的新策略。
不平等的风险
BRCA突变导致的不同风险对不同年代的患者有不同的表现。以50岁为界，那些出生于20世纪早期的突变携带者看上去比那些出生较晚的肿瘤发生的风险更小。这就提示环境影响和基因相互作用，在环境中的某些东西影响着疾病的转归。如果可以阐明究竟那些影响因素是什么，以及为什么它们可以增加疾病的流行，就有可能在未来获得更新、侵袭性更小的方法来延迟疾病的发生――甚至可能完全地预防遗传性的癌症。
2003年，金令人信服地展示了BRCA突变与肿瘤发生风险之间的联系是随着时间改变的。对于出生在1940年后的犹太人携带者来说，50岁之前发生乳腺癌的可能性是那些之前出生的女性的接近三倍之多。“这些人可能在同一个家庭，但这不是遗传，整个风险曲线更为年轻化。”这个同辈效应被许多研究学者重复了很多年，但它的意义仍然备受争议。
金将BRCA有关风险的时代改变主要归结于两个趋势：更早开始月经，以及更晚首次妊娠。在过去一个世纪的时间，女性不断地推迟初次妊娠的时间。同时，相比19世纪末，现在的女孩初次月经的时间早了大约两年。
较早的初潮和较晚的初次妊娠共同增加了女性平均性激素雌二醇的暴露，这被认为是促进肿瘤存活和生长的因素。金相信这延长的雌激素暴露期以同样的方式增长了遗传和非遗传性肿瘤的风险。
激素水平西方化
然而，其他研究者认为，认识在过去100年中我们的总体激素环境是如何改变的非常重要。吉利安·本特利（Gillian Bentley），英国杜伦大学的一个研究孟加拉移民的人类学家认为，在过去的一个世纪中，大规模流动人口的大迁移可以部分地解释BRCA突变携带者和非携带者的癌症发生增多的现象。
其中一条证据是，孟加拉移民者中的生殖激素根据女性到达英国的时间有所不同。对于那些在青春期之前来英国的，成人后的激素水平类似本地出生英国人。但是如果他们在青春期后到达，他们的激素水平相对当地英国人较为抑制，但是水平却和仍然生活在孟加拉国的女性类似。同样地，南亚移民者中，成年时到达的人发生乳腺癌的要比当地英国人少。但是他们英国出生的孩子与当地英国人有接近的风险度。“他们都是来自相同的遗传背景。改变了生活环境，而结果看上去完全不同。这种情况下，环境的因素相较基因突变而言，显得更为明显。”她说道。
本特利怀疑，生长在孟加拉国的人，如果儿童期发生某些感染，可能会阻碍生殖激素水平。因为在过去整个社会上，这样的感染非常的普遍，很有可能类似的情况防止了过去世代的西方女性患乳腺癌。但是，这并不是让我们恢复早期的感染，只是要记住基因和环境因素明显地相互作用着，本特利说，“需要理解这复杂的相互关系，并不只是简单地认为基因决定了命运。”
提高胜算
乔安妮·科特索保罗斯（Joanne Kotsopoulos），加拿大多伦多大学的一个癌症研究学者，尝试帮助那些携带有BRCA突变的女性，试图了解哪些因素可以降低患病的风险。超重的女性会产生更多的生长因子和性激素，所以保持苗条可能是一个选择。在一个接近1 100名女性的研究队列中，乔安妮发现，在18到30岁之间减掉至少4.5公斤体重的BRCA突变携带者在49岁之前患乳腺癌的风险只有那些没减肥的携带者的一半。那些BRCA1突变携带者如果在20岁之前有口服避孕药的习惯，在40岁之前患癌症的风险会提高45%。但是由于避孕药对防止卵巢癌的保护效应，她建议突变携带者们到了25岁之后开始服用。
在众多因素中，最受乔安妮推崇的是体育锻炼。在金2003年的研究中，将青春期的锻炼和后来癌症风险的降低联系在一起。在成人中，锻炼可以通过降低激素和生长因子水平降低乳腺癌的风险。儿童期规律的体育锻炼也可以推迟初潮，缩短雌激素的暴露时长。但是乔安妮怀疑，锻炼也可以通过别的途径起作用，即直接激活BRCA基因。
许多突变携带者都有一个功能性BRCA基因。乔安妮认为，锻炼有效地激活了功能性拷贝，部分地代偿了非功能性拷贝。在一个尚未发表的研究中，她发现，久坐的突变携带者比起更活跃的携带者有更少的BRCA基因表达。
体育锻炼的意义需要在前瞻性研究中确认，并在干预研究中做更深入的测试――这并不意味着要取代突变携带者的预防性手术。然而，乔安妮的目标是为大量拒绝手术的患者提供有医学证据的建议。希望通过对这些风险调节因素的理解可能会产生更新、低创的治疗方案，包括模仿锻炼造成的BRCA激活效应的药物治疗――这是乔安妮开始临床测试的一种方案。
一个致癌的微生物？
但是，让人难以理解的是，即使研究者控制了风险调节因素，比如体脂和体育锻炼，他们依旧不能完全终止同辈效应。即使所有其余的因素都保持一致，年长的女性依旧比起年轻者有更低的乳腺癌风险。为了解释乳腺癌随着时间的增长，一些研究学者将他们的注意力转向人类微生物组。
苏珊·埃德曼（Susan Erdman），麻省理工学院的微生物学家，她怀疑在西方人群中，由于慢性炎症、饮食和抗生素使用在我们的微生物群落中诱导的变化增加了乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌发生的风险。
埃德曼已经在动物模型中证实了这个基本概念。在小鼠身上，垃圾食物会明显增加这些恶性肿瘤的风险，导致微生物组发生改变以及降低了免疫系统抗击炎症的能力。
埃德曼说，在未来，针对微生物组的靶向治疗可以帮助降低癌症发生的风险。“对于你的基因组，有太多是你无法改变的，”她说，“但是关于和微生物的相互作用，有太多是你可以改变的。”
展望未来，科学家们正试图理解与BRCA1和BRAC2突变有关的肿瘤是如何与非遗传因素相互作用的(也包括其他基因）。更好地理解这些相互作用可以使肿瘤学家提供更精确、更个体化的风险评估，减少不必要的手术。也许有一天，携带者们会知道除了手术之外如何可靠地、有意义地通过干预改变发生乳腺癌的风险。
目前，对于BRCA基因突变的携带者而言，能够有效干预的选择很有限。或者选择预防性的手术，要不就带着增加的风险和恐惧等待。目前还没有非手术的有效干预方式。
资料来源 Nature
责任编辑 彦 隐
突变筛查：是否女性都需受检？
去年，玛丽-克莱尔·金在美国医学会杂志上与其同事争论是否所有女性都应该接受BRCA1和BRAC2基因突变的筛查。她坚持认为通过基因筛查可以给那些易感基因携带者的女性一个机会考虑是否要接受主动措施提前进行干预，包括预防性手术。
但是，一些人对金的提议持怀疑态度。贝芙莉·莱文（Beverly Levine），一个在北卡罗来纳温斯顿塞勒姆，维克森林大学医学院的健康策略专家说，需要考虑基因突变和环境相互作用的因素，这样的基因筛查将检测出某些女性存在易感基因的突变，但是会探查到那些有突变、但是实际上，基因与环境相互作用肿瘤发生风险较低的女性。肿瘤学家将依旧推荐她们去接受预防性手术。莱文说，“在任何时候为了阻止一例疾病的发生而牵涉到大量人群时，都会有意想不到的后果。”
这样的批评并没有影响到金。她坚持认为，意义不明的简单变量不应包含在检测中。至于花费，这些测试的花费正在快速的下降。通过她的估算，大概需要300个项目检测来挽救一个生命。每个测试需要200美元，她认为这个投资是值得的。特别是年轻女性需要受检，即使她们没有乳腺癌或卵巢癌的家族史。