那是丽莎·曼宁在加州大学圣塔芭芭拉分校开始研究生阶段的前一个夏天。拥堵的高速上，车辆时多时少，那是她第一次被物理学所吸引。她对交通流量中的紧急事件着迷――她说：“你遵守当地的交通规则在车流中穿行，可能时不时会遭遇一波又一波的堵塞。”但直到2008年获得物理学博士学位后，曼宁才开始对生物学问题产生兴趣。

 

　　在普林斯顿大学从事博士后研究期间，她学习了“分化黏附假说”。这是20世纪60年代提出的一个概念，用来解释胚胎中的细胞群如何在表面张力等因素的作用下移动并相互区分。曼宁说：“考虑到生物学的复杂程度，这样一个简单的物理概念居然能够解释如此多的生物现象，这实在令人惊讶。这项工作让我确信，这种基于物理学的思考方式在生物学研究中会有一席之地。”

 

　　曼宁从玻璃动力学中获得了灵感――这些无序的固体材料在某些方面类似于液体。曼宁发现我们身体里的组织以颇为相似的方式活动。通过玻璃物理学中获得的认识，曼宁能够对组织中细胞间相互作用的机制进行建模，并揭示它们与发育和疾病的相关性。尽管她的职业生涯还处于早期阶段，但她在研究和教学方面，以及在科学、技术和医学领域为支持女性所付出的努力，已为她赢得了很多奖项。用她的一位同事的话来说，她是一颗“冉冉升起的新星”。

 

　　《量子杂志》最近对曼宁进行了专访，内容涉及细胞群如何移动，怎样在液态和固态之间进行相态转换，它们如何在胚胎发育及器官形成过程中保持它们的边界，以及这一过程中出现问题会如何导致癌症等疾病。

 

　　先谈谈玻璃问题？

 

　　要把液体变成固体，你可以把一杯水放在冰箱里，直到它变成冰。对于物理学家来说，这是一个相当容易理解的过程：液体中的分子都混在一起，当这些分子变得有序时，液体就会变成固体。

 

　　但是显微镜下，玻璃在液态和固态阶段看起来是一样的――在过去的50多年里，我们一直努力想要揭开这一谜团。通常，刚性与对称性被破坏有关：液体中的原子在任何地方看起来都是一样的，而在固体状态中，则存在一些与有序晶格相关联的特定方向。就玻璃材料而言，究竟哪种对称性被破坏了，刚性又是如何产生的，这些问题都尚不清楚。

 

　　你已经谈到了玻璃问题有很多类似物，及其在诸多领域的应用――从人工智能和大脑网络到蛋白质折叠和形态发生等等。然而，你刚才描述的似乎与人工智能之类的东西相去甚远。那么这两者是如何相关的呢？

 

　　事实证明，用于深度学习和优化的神经网络与玻璃材料之间有着很多共性。你可以把神经网络的节点看作是粒子，把节点之间的联系看作是粒子之间的联结。那么，神经网络和玻璃都有着复杂的势能图景，二者具有几乎相同的属性。例如，关于神经网络各状态之间的能量壁垒问题与玻璃质材料流动时的问题是非常类似的。所以我们希望了解玻璃的一些特性，进而帮助优化解决神经网络问题。

 

　　材料科学与其他领域的相关性是典型的吗？

 

　　玻璃物理学的独特之处在于它的应用范围非常广泛。对玻璃和蛋白质折叠之间存有联系的认识已经有段时间了――始于20世纪80年代。如今它已随处可见：在演化模式中，磁铁中，社交网络动态中。我想说的是，因为玻璃是极其无序系统的一个非常简单的模型。所有这些都是节点组成的网络，其中节点之间的连接是无序的。

 

　　那么你如何通过这个物理问题的视角提出关于胚胎形成的问题，以及发育过程中的器官形成问题呢？

 

　　引人注目的是在发育过程中――特别是在早期阶段，当不同的细胞层开始在胚胎中形成时――细胞必须在相对较长的距离内流动。但是，在发育的后期阶段及成年时，细胞必须表现得更像固体，以支持动物行走和运动。

 

　　这意味着细胞群必须定期地执行一个基因程序，使其从类似于液体的状态（细胞都是混杂的，并且很容易相互移动），变成细胞被锁定的一个系统。有时，你可以看到相反的情况――在伤口愈合过程中，可能发生组织的流质化，细胞必须转移到伤口附近；或者在癌症患者体内，肿瘤中的癌细胞会发生转移。所有这些活动的指令都在单细胞水平的DNA中。那么，单个细胞如何改变组织层面上一大堆细胞的全局力学性质呢？

 

　　玻璃相态的转化模式通常是基于分子或粒子的，这意味着相互作用取决于一个原子与另一个原子之间的距离。但我们感兴趣的是融合的胚胎组织，“融合”是指细胞间既没有空隙，也不会重叠。它们无需改变一般涉及流体-固体转化中的任何变量，比如温度或者粒子的密集程度就实现了相态转化。这一过程如何实现的呢？

 

　　我们采用了顶角模型，它将二维空间中细胞的紧密填充想象为多边形的拼接，其中每一个顶点都是受到诸如表面张力等力的作用而移动。它们使用这个模型来分析属性，如物理状态之间的能量障碍，或者细胞移动的困难程度。这些在组织系统中的属性显示了我们在典型玻璃液态固态转化中所看到的特征。

 

　　在研究玻璃相态转化的过程中，你在器官发育方面有哪些发现？

 

　　器官在发育过程中如何形成相当重要。一旦它们发育不当，就会导致先天性疾病。我们的一个假设是，一些器官在形成过程时，需要努力穿越一些组织。我们刚刚在arxiv.org上发表的一篇论文中，谈到这一发现。器官移动的过程中会遇到阻力――器官在移动时受到的一种机械力，这一力量足以改变细胞的形状，而这种形状的改变对于器官最终发挥功能相当重要。事实上，这个器官正在穿越一种要么更像液体、要么更像固体的物质，这一穿越过程有助于器官定型和发挥作用。在这篇文章中，我们找到了斑马鱼中调控左右不对称性的器官（比如，帮助把它们的心脏放在身体内恰当的一侧）。我们对这个结果感到非常兴奋，因为它表明胚胎中的这些物质在帮助机体正常发育的过程中发挥着调节作用。

 

　　这个流体-固体的转变对于身体分布的不对称性来说很重要，对吗？

 

　　尽管从外观看起来我们都是对称的，但我们的身体内部是相当不对称的：心脏在一边，肝脏在另一边，诸如此类。在所有的脊椎动物中，这种不对称性都是由在早期胚胎中形成的不对称纤毛状器官所决定的。在这个器官里，一束纤毛黏附在一个充满水的腔体里。纤毛束朝一个特定的方向跳动，并在里面形成一个方向流，最终形成了左右。在这个充满水的器官内，流体流向决定了整个身体将如何形成正确的模式。这就是为什么纤毛功能紊乱的人往往会出现反对称性――他们身体组织会出现在不该出现的地方。

 

　　现在，我真正感兴趣的是细胞形状，因为它似乎调控着这些融合性组织中的许多物理现象。事实证明，细胞形状在器官的不对称性中发挥着重要的作用。斑马鱼的胚胎中，有一组程序化的形状变化――可能是由流体-固体转变所控制的――而且这种变化的发生具有必须性，也就是说，只有发生这个形状变化，才能发生左右对称破坏。例如，器官顶部的细胞需要变得长而细，而底部的细胞则会变得短而粗。这样，更多的纤毛就会流向顶部，在那里它们可以形成一个非常强的流体。

 

　　除了发育过程中的不对称性，你还研究了发育中的组织是如何建立并保持清晰的界限。这样的研究有什么意义呢？

 

　　在生物学中，有很多这样的情况：你需要有一个清晰的界面，而从某种意义上说界面的宽度比细胞的直径还要窄得多。一个清晰的界面可以确保两种细胞类型不会混淆，这对于胚胎发育过程中细胞的分离和融合形成新器官至关重要――那个时侯细胞必须分离或形成肠道或形成肝脏等器官。

 

　　如果你仔细观察两种流体的混合物，就会发现它们看起来有一个非常清晰的界面。构成一个组织的是细胞，它们相对于器官大小而言却很大。这意味着这些细胞之间的界面必须要清晰得多。如果它们不够清晰――如果它们就像在两种流体之间的典型界面那样混合在一起，那么你就会有大麻烦了。所以，如果你在显微镜下观察一个发育系统中出现的界面，会看到它们清晰得令人难以置信。

 

　　什么使它们之间的界面如此清晰呢？

 

　　通常，一个界面的清晰度和它的表面张力大小有直接的关系。但是人们已经测量了两种细胞之间的表面张力――压缩细胞群的困难程度――这些数字并没有想象得那么大，但这些界面的清晰度却可以达到相当高水平。为什么表面张力的机械法测量和界面的清晰度之间有如此大的出入呢？我们发现，这与融合性的细胞类型有关――因为细胞之间没有空隙，它们的形状是由它们的黏性程度决定的。

 

　　在这样的系统中，相互作用并不依赖于密度或细胞之间的距离，而是取决于细胞的相邻者是谁，以及细胞有多少相邻者，这叫作拓扑交互作用。博士后研究人员丹尼尔·苏斯曼（DanielSussman）和我决定对这个系统进行建模，我们和雪城大学的其他研究人员一起发现这些异常清晰的界面具有拓扑交互作用系统典型特征。这的确令人兴奋，也完全出乎意料。此外，我们使用的顶角模型并不仅仅适用于生物学。所以如果你想要一个非常清晰的界面出现在某种人造结构中，比如泡沫或自组织液滴的系统，你就可以设计出具有这种拓扑交互作用的材料。

 

　　如果这些清晰的界面对于维持组织的完整性很重要，那么疾病患者体内这些清晰的界面消失了吗？

 

　　这是我们工作假说的一部分。我们想知道的：是什么阻碍了癌细胞的转移？标准的看法是，它们被一种叫作基底膜的物理屏障所阻挡，这种屏障将中空组织的内层与底层分开。但在许多癌症中，人们已经观察到细胞可以冲破基底膜，但它们却不会从肿瘤中脱离。一些研究团队提出，在这些清晰而柔软的界面中存在表面张力，可能在决定这些癌细胞是否能够逃逸起着重要作用。肿瘤如何经历流体-固体的转变，也可能对这方面产生影响。

 

　　我们最客观的预测之一让我们简单地观察细胞的形状，以确定组织活动是像液体还是固体，以及这些细胞是否能够迁移。我们的顶角模型预测：在固体阶段，一个细胞的周长除以其面积的平方根后恰好等于3.81，如果数值高于3.81那么组织就会更倾向流体状。这一数值的发现，我认为对生物学发展非常有意义！

 

　　2015年，我们与哈佛大学公共卫生学院的杰夫·弗雷德伯格（Jeff Fredberg）的研究团队合作发表了一篇论文，证明这个预测是完全正确的。从那以后，我的生物学同事们更愿意听取我的意见。

 

　　在过去一年左右的时间里，我们的很多工作都是为了弄清楚这个预测为什么正确。结果发现涉及一个潜在的几何极小曲面问题。考虑一下这个数学问题：你若用一定数量的瓷砖铺满某个空间，每个瓷砖都必须有相同的面积。所有这些物体能拥有的最小周长是多少？我们在二维和三维空间中都有证据（因为在三维空间中有一个类似的问题）表明存在一个最小曲面。在二维空间中，最小周长与面积的比是3.81。这意味着它具有共性：虽然在我们的模型中，我们使用了一个特殊的能量函数来理解刚性，但这意味着任何能将周长-面积比最小化的能量函数都会得出这些结果。这就是为什么这个预测是正确的。

 

　　在临床方面，由于我们的研究表明细胞的形状是非常重要的，我们希望能够分析取自胚胎或癌症患者身上的细胞的形状，以期辅助疾病诊断。

 

　　我们已经谈了很多关于机械力如何作用于发育、结构和疾病的问题。那么基因方面呢？

 

　　发育生物学家也在试图了解被称为形态发生素的信号分子的基因和梯度是如何在身体结构形成过程中发挥作用的。显然，它们是极其重要的。我们的方法与他们的研究方法互相补充。我们的发现促进提出新的假设――关于细胞可能如何控制器官形成不仅存在生化方面的机制，还存在物理学方面的力学机制――组织本身的物理属性可能也是一个非常关键的因素，影响胚胎发展模式，而这些属性可以成为治疗时的靶向对象。

 

　　你是否一直在努力将你的力学方法与基因方法结合起来呢？

 

　　我认为我们目前对力学的理解才刚刚达到可以将组织的结构与模型中的信号结合起来的程度。这就是为什么我对一种叫作光电子遗传学的新实验工具特别感兴趣，它可以通过投光于细胞来激活蛋白质或信号分子。你可以在局部利用信号分子的力学和表达，来观察这两者是如何相互作用从而了解组织发育过程中的模式。关于这些，还有很多有趣的问题。