神经基因组学领域近期的发展正在以史无前例的规模探索大脑的奥秘。基因组学技术的发展同神经生物学工具结合在一起，催生了大量新发现，改变了我们对大脑连接性及其向复杂大脑疾病过渡的认识。重要的例子是：对神经毒性反应性星形细胞的鉴定形成了我们对大脑线路的认识，星形细胞由受激活小神经胶质细胞诱导的，可以导致神经元和少树突胶质细胞的死亡。这些畸变的星形细胞在肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病等疾病中非常丰富，因此，可能在这些独特的神经退行性疾病中起到主要作用。因此，必须将组织水平的基因组学精准到单细胞分辨率上，并结合分子神经生物学，去捕捉遗传学复杂性、正常功能的分子基础及其向疾病的转变。

 

　　在《基因组医学》杂志的《疾病神经基因组学》专辑中，科学家力图捕捉新的视野，去认识遗传学和基因组学变异对神经发育学、神经精神病学和神经退行性疾病的影响。在这期杂志中刊登的论文向人们展示了如下的科学进展：打破基因组学和神经生物学之间的鸿沟，改善我们对疾病风险、诊断和治疗潜能的认识。在阿尔茨海默氏病神经成像研究计划的一篇论文中，考维（Kauwe）等人从阿尔茨海默氏病的高危人群中鉴定出RAB10基因的稀有变异，提示这种基因是一种有前途的治疗靶标，这项研究中使用的方法可以用来鉴定与其他复杂疾病有关基因的稀有变异。

 

　　神经发育性和神经精神性疾病是一类异质性疾病，在不同程度上共享遗传学病因。哈肯纳逊（Hakonarson）等人进行了第一项大规模元分析来鉴定出精神分裂症、双极性疾病、孤独症谱系障碍、注意力不足过动症和抑郁症中共享基因的拷贝数多态性（CNVs）。DOCK8/KANK1基因重复的新关联被这五种疾病共有，所得到的拷贝数多态性图谱可以用来阐明这些不同本质的表型之间共同的分子通路。

 

　　尽管已知稀有拷贝数多态性在精神分裂症中有重要的作用，它们对这些病人智商的影响的情况还未清楚。巴塞特（Bassett）等人研究表明，精神分裂症致病性拷贝数多态性在成人社区样本的各个智商亚群体之间是不同的。致病性拷贝数多态性的最高数量来自于智商最折衷的精神分裂症病人。这项研究结果对临床实践有相当重要的意义，提示那些有精神分裂症和智力障碍双重诊断的病人应该优先得到检测。

 

　　新生突变（de novo mutation）是指父母中没有的，但在孩子新发生的突变，它在散发性遗传疾病的研究中扮演重要角色。鉴于新生突变在神经发育性疾病病人中的广泛流行性，它对神经发育性疾病的功能影响引起了人们的关心。艾希勒（Eichler）等人指出：就新生突变和拷贝数多态性的背景而言，神经发育性疾病的状态有非常显著的大脑内新生突变富集和细胞类型特异性会聚等特点。他们还提供了如下的指南：新生突变解释、新生突变在诊断方面的潜能。

 

　　为了进一步认识精神分裂症和其他四种神经发育性疾病之间的区别，斯塔尔（Stahl）等人开发出一种名为extTADA的延长导管来分析全外显子序列数据中的稀有外显子变异。这种导管可以从精神分裂症内稀有变异中找出这种疾病相对于其他神经发育性疾病的遗传复杂性，并克隆出新的风险基因。

 

　　复杂疾病遗传学结构的映射正在由多种路线进行密集研究。神经成像基因组学是这些路线之一，其目标是对大脑结构表型与其遗传学变异进行映射对比。贾汉沙德（Jahanshad）等人综合讨论了正在涌现的与神经表型相关联的通路，并讨论了细化大脑映射以便将变异定位到特定的组织层和子域。

 

　　基于这些复杂疾病的多基因本质，对这些疾病进行风险预测是困难的；但是，多基因风险评分（PRS）应用程序是一种广泛应用的方法，能够预测个案的对照状态。格伦特尔（Gelernter）等人使用一种高分辨率多基因评分方法和孟德尔随机选择方法，从女性体型和外伤后应激性疾病之间鉴定出了一种推定的遗传学决定的因果关系。多基因风险评分因此而显示了其作为一种风险预测的潜在工具的前景。路易斯（Lewis）和瓦索（Vasso）进一步述评了多基因风险评分在多基因医学中的转化医学潜能。

 

　　综上所述，科学家在神经基因组学及其转化医学领域的研究推进了我们对复杂大脑疾病的神经生物学及其疾病风险的认识。我们必须继续沿着综合化、跨学科和开放性的研究方向前进，从而揭示出在这些高度异质性疾病的疾病起始与进展中遗传学和基因组学变异的影响力；这样的方向将改善我们对病人的分层认识，从更丰富的信息中建立诊断学和治疗学方法。