CRISPR刚刚达到了另一个里程碑。

 

　　2019年4月，宾夕法尼亚大学研究人员宣布，他们联合基因编辑技术与另一项神奇的生物技术——嵌合抗原受体细胞疗法（CAR-T）对两名癌症患者进行治疗。目前，要判断这种疗法对两名患者是否有益还为时过早，但研究团队希望“适当的时候”在会议或期刊上公布第一批结果。

 

　　这标志着CRISPR首次进入美国临床领域，这经历了一个漫长的过程。早在2016年年中，该团队就已经获得了FDA的批准，可以开展试验验证他们的理念。然而直到2018年初，他们才注册了这项试验，采取了谨慎的“预防措施”，以确保将CRISPR引入生物医学主流领域的过程平稳有序。为什么要采取预防措施呢？因为，宾夕法尼亚大学和基因编辑背后的历史是复杂的。

 

　　在世纪之交，基因修补有望成为医学上的灵丹妙药，而一位名叫杰西·盖尔辛格（Jesse Gelsinger）的患者在宾夕法尼亚大学大胆接受基因疗法时不幸死亡，年仅18岁。现在普遍认为，盖尔辛格的死使得基因治疗倒退了几十年。随后对该试验的调查发现了多个问题，包括基因治疗对动物的副作用的数据被低估，以及很多利益冲突。

 

　　显然，很多问题需要通过新的试验来解决。但当研究团队随时准备前进时，盖尔辛格的悲剧作为一个警世故事提醒研究人员。然而，CRISPR与CAR-T的结合就像是《权力的游戏》里临冬城的最后一次重聚，它们联手准备一起对抗人类最黑暗、最残酷的威胁之一。

 

　　西雅图阿尔提乌斯生物医学科学研究所的基因编辑专家费奥多尔·乌尔诺夫（Fyodor Urnov）博士说：“2019年我们将让全世界看到CRISPR对我们产生的最积极影响。”（他没有参与这项试验。）

 

 

它是如何运作的？

 

　　尽管宾夕法尼亚大学的研究标志着CRISPR在美国首次涉足人类，但就这次试验而言，CRISPR技术实际上处于次要地位，发挥主要作用的是CAR-T技术。

 

　　CAR-T是一种革命性的癌症疗法，通过巧妙的基因入侵来提高人体免疫细胞的水平。2017年，诺华公司的Kymriah首次被FDA批准用于治疗儿童难治性白血病。

 

　　T细胞是一种白细胞，通常充当身体对抗癌症和感染的巡视者。癌细胞最终学会了躲避或击垮T细胞，同时将其周围的正常细胞转变成癌细胞，从而扩大癌细胞数量。医生提取患者自身的T细胞，CAR-T利用基因疗法给那些被击垮的T细胞“充电”。例如，宾夕法尼亚大学的研究依赖于一种类似HIV的病毒将一种人工跟踪蛋白注入这些T细胞。这些精心设计的“追踪器”能熟练地捕捉到一种遍布于某些癌细胞表面的NY-ESO-1蛋白质，这种蛋白质就像一个个导航信标。

 

　　CRISPR作用体现在可以放大CAR-T的效应。研究团队正在使用基因编辑工具清除T细胞中三种不同的“阻力”：消灭前两种——TCRα和TCRβ，使得编辑过的细胞在预防自身免疫过激时可控，并允许添加的跟踪蛋白大量繁殖。清除第三种——PD-1，可以防止一种叫作T细胞衰竭的现象。这个名字很贴切：肿瘤细胞分泌的分子实际上使T细胞失去活性，削弱了它们对癌症和感染的杀伤能力。

 

　　然后，这些经过编辑的T细胞在实验室中被繁殖成数亿个，再注入患者体内。

 

　　加拿大达尔豪斯大学的弗朗索瓦丝·贝利斯（Francoise Baylis）博士在2017年的一篇评论中写道：“从理论上讲，将CAR-T和CRISPR结合起来，可以提高抗肿瘤活性，增强持久性。”（他并未参与该试验。）

 

　　该试验负责人爱德华·斯塔特默尔（Edward Stadtmauer）博士向《自然》杂志透露：“细胞疗法对付癌症是很有发展前景的，但大多数接受这些治疗的人都会复发。”他还表示，CRISPR的作用主要体现在可以减少CAR-T对抗癌细胞和人体自身免疫系统的脆弱性。

 

 

试验

 

　　到目前为止，宾夕法尼亚大学研究团队已经使用这种疗法对两名癌症患者进行治疗。这两位患者之前曾接受标准治疗，但都复发了，而这次试验治疗带来了新的希望。

 

　　其中一名患者患有多发性骨髓瘤，其肿瘤细胞源于骨髓中的浆细胞，浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的白细胞。另一名患者患有肉瘤，这是一种相对罕见的影响结缔组织的癌症。

 

　　在输注之前，因使用过化疗药物，这两名患者的天然白细胞都被耗尽了，从而为输注的经过编辑的T细胞创造了条件。

 

　　研究团队在试验的注册文件中强调，这里的重点不是治疗的有效性，而是安全性。确保安全性的一项主要措施是跟踪患者在每一次注射之后的反应，并监测毒性迹象。这绝非小事：盖尔辛格死于基因治疗的副作用，他的免疫系统失控，在短短四天内，他的器官和大脑严重衰竭。因为CAR-T和CRISPR都作用于免疫系统，所以研究团队格外小心地监测患者任何即将发生免疫系统失控的迹象。

 

　　第二项措施更为实际：研究团队希望获得有关人造四倍编辑T细胞可行性的数据，这从基因编辑上讲是难以实现的。例如，CAR-T中使用的病毒可能会失控，在不应该插入基因的时候插入基因的多个副本；或者它无法完成基因传递的工作。CAR-T细胞根本无法再经受CRISPR编辑。

 

　　研究团队表示，我们必须仔细检查被基因编辑后的T细胞的纯度、生存能力和效率，防止被肿瘤污染。这第一步预计需要长达五年的时间。与此同时，研究团队还将对患者进行初步疗效评估：如果这种疗法能够击退癌症，那么患者的缓解期有多长，以及他们的总体生存率又是多少。

 

　　总的来说，该团队希望招募18名患者参与这项初始研究——样本量非常小。然而，考虑到可能的危险，这项试验代表了值得称赞的、深思熟虑的第一步，它将在人类身上验证CRISPR的力量。

 

 

前途未卜

 

　　这种疗法很可能是不起作用的。

 

　　因为CRISPR只是CAR-T的一个附加手段，不管CRISPR的贡献如何，患者可能对CAR-T没有反应。这两种技术也可能以意想不到的方式相互冲突，而不是同步工作。

 

　　此外还有脱靶效应的问题，尤其是CRISPR的作用。编辑一个以上的基因，增加了删除一个无害的、非靶向的必要基因的可能性，或者增加了使CAR-T细胞本身出现癌前病变的可能性。最近的研究结果表明，能够在CRISPR编辑后存活下来的细胞，往往也会对人体产生不利影响。

 

　　一些科学家还认为，目前尚没有足够多的动物实验和足够大的样本来证明在人类身上进行的实验是合理的。但该研究团队认为，他们之前的研究结果在科学价值和伦理方面都经过了仔细、广泛的审查。

 

　　宾夕法尼亚大学的研究并不是全球唯一的CRISPR试验，它只是在美国首次进行。2019年早些时候，在欧洲，一名患者因β-地中海贫血（一种遗传性血液病）接受了CRISPR治疗；还有尝试利用CRISPR对人类的镰状细胞病和遗传性失明进行治疗。就像任何突破性的试验疗法一样，CRISPR疗法没法提供任何保证。

 

　　芝加哥大学的生物伦理学家劳里·佐洛斯（Laurie Zoloth）博士说：“地球上的每一个人都会希望这项技术能够奏效。但它可能行得通，也可能不行。任何第一次在人类身上使用的技术，我们都必须格外小心。”

 

　　但斯坦福大学的生物伦理学家米尔德里德·赵（Mildred Cho）博士认为，对于这种完全革命性的技术，动物安全性实验的作用有限。她说：“我们通常不得不去冒险。”