长期来,观察力敏锐的人们认识到植物界一直为我们提供一些优良的药物。哪个病痛的患者不感谢吗啡所给予的缓解作用的赐福呢?哪个心力衰竭的病人不感谢毛地黄毒苷或异羟基毛地黄毒苷的救命作用呢?哪个患周期性偏头痛的病人没有经历过麦角胺的神奇效应呢?哪个患有白血病的儿童不承认长春新碱所提供的缓解呢?

另外,天然的植物性药物一直作为一些更好的药物的原型。由于得自合成化学家的帮助,吗啡成为氢化吗啡,麦角酸被麦角酰胺所代替,可卡因让位于普鲁卡因,毒扁豆碱则变形为新斯的明,甚至水杨苷也变成乙酰水杨酸。这个名单可以一直写下去。

尽管有这些成就的可靠记录,而今天美国在这个领域中的可靠的研究正在衰败下去,一些人一直在担心其前途不妙。

美国的植物性药物研究

对于植物性药物既然有那么多的兴趣,为什么在这样一个关键的时候,这一领域中有质量的科学研究成果却不多呢?这个原因在其他地方已有叙述,这里就只扼要地说一下,以便了解现在的形势有助于探讨今后的情况。

通常指出的原因包括能否获得足够的专利保护,原材料的供应,获得合适的研究人员,如何试验和评价植物的提取物,研究者的态度是否认真以及类似的其他问题。所有这些原因都是存在的,但这都不是基本原因。今天在美国缺乏对于植物性药物重视的根本原因是在产生新的可销售药物方面的许多项目一直没有成功。如Smith Kline和French公司资助对含有生物碱的植物的筛选项目长达10年而没有成功。研究者为国家癌症研究所作了25年的努力,试验了4万种植物,没有鉴定出一种能治疗人类癌症通用植物来。

唯一成功的例子是Eli Lilly公司的研究者们在马达加斯加长春花(Catharanthus roseus)中发现了长春花碱和长春新碱。在200种普查的植物中,发现了40种是这些有用的抗癌物质。有趣的是Lilly的研究者们之所以对这些植物进行试验,并不是因为它们是久负盛名的抗肿瘤药物,而是因为它们是作为一种低血糖剂而盛名的。

为什么会这样呢?在美国这种盛行的严格规范化气候中,新的植物性药物的发现以及开发必须涉及到多学科专家的广泛合作,这些学科包括植物分类学、生药学、生物化学、分析化学、药理学、制药学以及医学。没有几个机构能提供具有各种学科的大量专家来研究—个问题。大专院校不易做到这一点,而主要的制药公司拥有各类专家,如果使用适当,像Lilly的情况,就能够成功。但是各个领域的研究者,往往缺乏有效的合作,这就在很大程度上说明了美国在廿世纪末难以在新的植物性药物的开发中获得成功。

联邦德国的植物性药物

与美国相反,联邦德国植物性药物的研究和开发却不断兴旺。

首先,在德国始终有使用天然药物的传统(表Ⅰ),而且十分盛行。最近的调查表明;被调查的妇女中有78%喝草药茶,其中约52%用草药作为小病的早期治疗(1982)。

7.1

另外,联邦德国有优先考虑新药引进的气候。美国开发药物的花费高达每个新产品5千万到1亿美元,只有少数几个最大的制药者能够做到。联邦德国情况就不同,一些较小的公司都有力量在植物药物领域中创新,这就刺激了竞争,鼓励了新产品的开发。

在联邦德国的制药工业中可以看到,严格的临床试验取代了一成不变的教条。强调一般使用者提供临床试验报告的重要性、这一点由文献中的证据以及制造商提供的资料得到补充。而在美国没有生产的大量植物药物在这里则得到了批准。这些药物不仅是用作自身药物治疗的最普通的产品,而且也是由内科医生广泛地处方的药物,特别是对于一些轻微的病痛。

对于植物性药物的研究,认为仅仅在美国或西德才有兴趣,这是不公正的,也是不明智的。我最近评述了这两国以及其他国家及地区在这一领域中的最新发展。其中包括中国的五味子果。然而我仅仅强调美国和西德是因为它们在世界发达国家中代表了两个极端。在美国缺乏财政的刺激以及严格的联邦法使得植物药物的研究显得困难。

当然,也许可以争辩说严格的美国法规是必须的。

我个人支持接近西德而不是美国的模式体系,因为我相信由此而产生的新的药物和其他潜在的药物因放松现在的法规而与它产生的毒害相比,将解救更多人的生命以及促进更多人的健康。此外我相信到本世纪末这个问题会得到解决,有几个原因可以说明。

绿色浪潮的影响

“绿色浪潮”将不只是愈来愈猛烈,而且它将达到岸边,以它有力的冲击在海岸上留下不可磨灭的印痕。当那些现在虔诚地坚信“天然的便是好的”消费者问到樟脑草是否真正具有有用的镇静作用?大蒜是否真正能降低血压?人参是否肯定能增强对疾病的抵抗力?人们将不满足于我们“不知道”这样的回答。

可以预料,政府将放松对于销售新药的机械的法规。特别是对长期来作为民间药物使用的植物性药物,更是如此。这样会刺激更多的生产者开始研究及开发它们。这种竞争,将对某些较老药物的安全性和效力得出探寻的答案。这也将刺激对新药的探寻。

待研究的植物是无穷尽的,仅5 ~ 10%进行过化学上的,或生理活性的研究(1984)。

新的生物测定

对于那些具有新的生理活性的正在探寻的药物,或者在用分馏提取物来决定此活性成分的特性,有一个极大的障碍一没有简单的生物测定方法。最近梅耶(Meyer)等报道了一种应用一种小海虾(Artemia salina)的简单的生物测定法获得成功。这种微小生物的干卵可以在动物商店购得,它们是用作热带鱼的食料。夜海水中孵化后,把它们放到各种浓度的试验材料中可以计算出每毫升中LC50的微克量。大量的化学成分的活性表明由对这种虾的毒性而得到确定。这一方法是迅速的,可靠而廉价的。也许可以方便地为化学家,植物学家或其他缺少财力,缺少作出标准的生物测定技术能力的人在室内使用。

另一种方法是所谓的马铃薯盘测定法。这种方法尚处在其发展的初期阶段,但很有希望。该方法包括筛选出有抗瘤作用的各种植物提取物或化学成分由Agrobacterium tumefaciens对在马铃薯盘上诱发冠瘿瘤的抑制作用进行观察。结果是令人鼓舞的。

这并不意味着这些方法中的任何一种将在下一世纪以其现在的形式被使用。到2000年,这些方法可能像现在我们对待传统怀孕试验法那样感到惊讶而加以回忆。这种传统的怀孕试验法是将孕妇的尿注射到兔子体内,以牺牲这只兔子来检查其子宫是否怀孕。而现在只要极简单地把一张含有单克隆抗体的塑料条浸到尿液标本中等待其颜色的变化即可。

新的分析方法

我们的分析能力也将改善。因为其复杂的性质,一度认为植物的化学成分极难分离和其活性亦不易鉴定。从本世纪的后半期已看到了分析技术的稳步改进。如吸附色层法,离子交换法,纸分配法,以及发展为高压液体色层法(HPLC)和气相色层法之前的薄层技术;结合质谱分析,这后一种方法是十分有用的。质谱分析(ms/ms)的出现,可以对1毫克组织样品中以毫微克量计的成分作出鉴定和测定。其他应用于复杂的植物成分结构决定之有效技术包括X射线结晶学和几种变化的核磁共振光谱学。

到了21世纪,所有这些技术和某些没有预料到的新技术的发展可能会导致最终的“黑盒”分析器。从一端放进几毫克植物组织而在另一端即打印出分析结果,列出样品中所有的有趣成分及其浓度。这一仪器,已离实现不远了,这就促进植物有用成分的筛选。

新的栽培技术

生产植物性药物现在遇到一个问题是要获得足够量合适的原材料。当人类文明进入了未曾开发的土地,如亚马逊河流域,大量采集经严格鉴定的,有时很少的野生植物变得十分困难了。这一困难将在几年里被细胞培养方法所克服。培养大量相同的植物细胞已经可能,它们对生物合成及积累次生代谢产物成分方面是十分有利的。

植物细胞培养技术目前尚有局限性,如生长缓慢,生产的药物昂贵,以及细胞培养物中代谢物不能分泌到更容易获得的媒介中去。只有当产生的化合物作为植物产品是有价值的及独特的时候,这样的产品才是经济上行得通的。现在用此方法大量生产薯芋皂苷配基、利血平以及从烟草中提取:的泛醌 - 10。

考虑到影响植物次生成分形成的许多因素现在的生产技术得到了大大的改进。研究已经表明:一些药学上希望的次生天然产物是植物补体,它们只有当植物汉到物理的、化学的、微生物或真菌损害时才能合成的化合物,如树棉中的棉子酚,日本粗榧中的homobarriglonine,以及相近的生物碱酯。把产生萎焉的大丽花轮枝孢的热变的分生孢子加到细胞悬浮液培养中,结果使得两种化合物增产。在罂粟细胞悬浮液培养中可待因和吗啡的产量也以同样的方法得到大大地改善。

因此,多数研究表明:在植物细胞悬浮液培养中着重的条件,如和一种适当的病原体相互影响,能够诱使在正常条件下不能大量产生的次生成分的形成。此情况下,初时必须发展那些导致最大细胞体质的条件,然后诱使天然的次生产物形成。

防止在植物细胞悬浮液培养中缓慢生长的另一种方法是把植物的基因转移到细菌或真菌细胞中去,此基因为催化希望的生物合成反应的酶编码。这样把发酵的时间降到24 ~ 48小时,代替了用典型的植物悬浮'液发酵所必须的0-8周时间。将需要许多基因产物来生产希望的次生代谢物。

可以期待,成功地用细胞培养技术来生产植物性药物。植物细胞、植物基因及植物酶的控制而不是植物本身将在下一世纪为我们提供一大群有用的药物。

新的植物性药物

在21世纪我们应从自然中寻找何种新的药物或从细胞培养液中提取何种新药?有待于寻找满意疗法的疾病有:

1. 病毒性疾病,如疱疹(生殖器,带状疱疹),艾滋病,和一些癌症;

2. 不知病原的疾病,包括关节炎,某些癌症,肌肉萎缩症以及震颤性麻痹;

3. 自我损伤的疾病;酗酒,吸毒成癖,肥胖症,吸烟,紧张以及类似的疾病;

4. 遗传性疾病,从血友病到镰状细胞病。

为控制疼痛等症状需开发经改进的药物。如迫切需要一种不会成瘾的麻醉剂。

瓦格纳(Wagner)(1984)评述了在高等植物中发现的潜在有用的免疫兴奋剂,低分子量化合物包括类萜,生物碱,酚和苯醌及酯类。高分子的活性化合物是糖蛋白,多糖,核蛋白和蛋白质。这两种类型的许多化合物在一些著名的药用植物中鉴定出,如阿尼卡紫松果菊,窄叶松果菊,加拿大泽兰或穿叶泽兰以及北美香柏。继续研究这些免疫兴奋剂将预示着进入21世纪科学上的一块富饶领地。

植物性药物中给人以希望的另一个领域是保肝药物。这种药物之所以迫切需要,不仅是因为保护肝不受如病毒的感染,而且也有助于保护由于事故或有意吸入毒素,如酒精引起的损伤。正如希基诺(Hikino)指出的那样,有许多一直被东方医学用于保肝的传统性药物,如五味子果实,因其在市场上作为一种适应剂(adaptogen)(增强身体对各种压力的抵抗能力的药剂)而引起公众的注意。

潜在有用的植物药物的名单可以一直写下去,但我将叙述的只是一个普通的例子。所谓适应剂的药物,例如人参及刺五加需要详细地研究以表明是否它们发挥这种有益于健康的作用,如有的话它的机制怎样不同于免疫兴奋剂,主要活性如何正确鉴定,以及可以解决哪些类似的至今尚不知道的问题。假如我们最终能确定人参的这些作用,这不仅是实在的,而且也是十分重要的。那么这种缓慢生长的根将成为21世纪应用细胞培养方法的最重要的候选者。

人们有时会问一个假设的问题“假如一个人能选择其生活的时代的话,你要选择那一个呢?”勇敢的猎人或许会选择恐龙的年代,冒险的军事家也许喜欢战胜罗马军队的时候,无畏的水手毫无疑问会选中航海的年代,但在我看来献身于科学的生物科学家将选择21世纪初。到那时候我们的技术成就将如此伟大以至当我们对准那些长期困扰我们的自然秘密时,这些秘密会以惊人的速度得到揭示。对于我们中的有些人来说,这将是迷人的多变故的时代。我们将不仅能了解疾病的起因,而且能治疗其中的绝大部分。植物界在21世纪将继续像它有史以来一直做的那样,为人类服务。新的重要药物以及生产它们的新方法将继续是这种服务的一个方面。

[Economic Botany,1986年40(3)]