当思潮首先转向替代缺陷性人基因时，最显著的候补者是血红蛋白的遗传性疾病。根结底，还是大家知道它们的分子病理学比其他任何遗传性疾病多，而且它们是人类最常见的遗传病。但是不久可以明了以珠蛋白基因工作将有很大的困难。然而，兹尔赞克（Dzierzak）和她的同事在本期35页上的一篇论文中提示，基因治疗领域可能已兜了一圈，回到原位，和珠蛋白又是原候补者。

红细胞同粒细胞、巨噬细胞和血小板一起是天然更新造血干细胞群的成体终末分化产物。为了转移‘异种’珠蛋白基因以治疗疾病如地中海贫血，由缺陷性α - 或β - 珠蛋白链生产所致，就必须克服一些问题。第一，转染干细胞将是必要的，这类细胞只占骨髓细胞群的一小部分，而其中许多在任一时刻似乎没有循环。第二，为转染干细胞群的优先增殖优点提供机制可能是必要的。因此，最艰难地，必须保证转染珠蛋白基因只在红细胞前体中表达，和它们被紧密地调控不可引起不平衡珠蛋白链生产；α - 或β - 地中海贫血相互转化对不幸的患者将不像对分子生物学家那样令人兴奋。

因为这些问题中似乎没有一个会容易解决，所以许多工作者将他们的注意力从珠蛋白病转向由‘看家’基因缺陷所致的某些先天代谢病，这类基因在许多细胞中表达和似乎不需要像珠蛋白基因那样紧密的调控。二种情况，莱 - 纳二氏综合症，由次黄嘌呤转磷酸核糖基酶（HPRT）缺乏所致，和由腺苷脱氨酶（ADA）缺陷性生产所致的严重的联合免疫缺陷，成为原候补者。业已进行了大E的工作来创造这些基因转移的方法；有人也许态度不恭地提示试图校正ADA缺乏的工作者可能比此病患者还多。但是尽管如此，活动进展仍很缓慢，主要由于最初难以获得适当的转染效率，特别是难以达到有效表达转染基因的水平。

业已研究了各种基因转移途径，包括通过对DNA的钙微量沉淀物的摄取直接插入，显微注射或electro-poration，使用逆转录病毒载体，和通过同源重组作靶修饰。目前，逆转录病毒领域是最活跃的，可是虽然在细胞培养模型上和活体内已取得了进展，而且无效转染的许多困难已克服，但在细胞分裂许多周期后仍有适当水平表达和连续稳定转移基因的问题。

和以前的许多研究不同，那些研究已涉及含有由长末端重复序列或其他病毒控制区的各种病毒转录信号驱动的，人互补DNA序列的逆转录病毒载体，兹尔赞克等已将完整的人 · 珠蛋白基因插入一些不同的构成物。看来当转染上这些基因的干细胞被注入致死照射小鼠时，人珠蛋白基因只在受体的红细胞样细胞中表达4 ~ 9个月。因此不管病毒转录控制信号存在与否，这都发生。这些结果表明组织专一性表达所需的序列包括在转染人DNA序列中。

虽然该结果很令人鼓舞，但仍存在低水平表达的问题。然而有希望解决。格罗维尔德（Grosveld）和他的同事最近的研究已鉴定定位人珠蛋白基因上游50 kb和下游20 kb的序列，当它们与卜珠蛋白基因并列时，显著增加它们在含有单个拷贝序列的基因转移小鼠中的表达。高水平的表达似乎不依赖于染色体插入部位，也是组织专一性的。现在应有可能在兹尔赞克等所用的类型的逆转录病毒构成物中掺入这些序列，希望相对大量的人珠蛋白的组织专一性表达能完成。上述看家基因是否存在相当序列有待确定。

虽然这些结果表明基因治疗取得了实质性的进展，但仍有许多困难。就珠蛋白病而论，足够的干细胞将不得不处理以提供能使适当数目的造血祖先重新布局的后代。因为只有少部分干细胞在任一时刻有助于骨髓的分化区，所以这可能特别困难，又因为插入珠蛋白基因的有益效应只在这些区中显示，即在红细胞前体中，所以供给转染干细胞某种增殖选择优点还可能是必要的。因此即使这些问题克服了，也要对动物进行广泛实验以确定安全使用逆转录病毒载体。例如，这对保证载体不因重组事件或癌基因的激活随机插入大量的细胞而成为癌危险极端重要。因此最重要的是保证诱导基因的表达长期稳定。

格外关心人类遗传操作的同时，重要的是强调所有这些实验都与体细胞基因治疗有关——即去除人细胞，转染适当的基因和它们后来发生的替代。尽管小鼠和其他物种的基因转移实验取得显著的成就，照我看来该途径仍不能应用于人类，因为这将改变后代的遗传组成。由于这个缘故，和为了强调适当的动物工作对保证基因转移技术的安全的重要性，国立卫生研究院（National Institutes of Health）和欧洲医学研究委员会（European Medical Research Councils）已制订了一些准则，这为开始在人基因替代上尝试以前要采取的措施提供实用的准则。虽然有谨慎乐观的理由，但在我们准备替代缺陷性人基因以前可能还有一 段时间。

[Nature，1988年1月7日］