假如免疫系统变混乱，它便会转而攻击人体本身的组织，引起类风湿性关节炎这样的破坏性病变。这该是细菌之过吗？

类风湿性关节炎是由免疫系统的紊乱所触发的一种自毁联锁过程的结果。生理学家知道免疫系统能攻击机体自身的组织已有50多年了，可这偏偏仍是一个难题。现在有更多的研究者已开始窥知免疫系统偶然失效的机理，并开始弄清细菌蛋白与在胁迫下人体所产生的蛋白间的区别。假如他们是对的，他们就能找到医治一种致残病症的线索。

每百人中受到这种关节炎折磨的新有2人之多，患者的关节僵直且痛苦地肿胀，始终不见改善。到这种症状出现的时候，导致关节炎的前因后果已经明确，尽管对之仍不够了解。简言之，白细胞最初受到一种称为细胞激素的化学调节物的攻击而穿过软滑膜组织周围的血管壁侵入关节。滑膜细胞快速分裂从而使滑膜组织长入关节腔。白细胞放出透明质酸酶、胶原和弹性蛋白酶，因而刺激结缔组织细胞使之分泌细胞激素和像前列腺素那样的别的化学调节物，这就破坏了软骨和骨组织。

无法医治这种病变。严重时可能要用有副作用的抗免疫药物。医生可将发炎期间贮积的过剩滑液抽出以减轻关节胀痛，但有时如膝关节和髋关节受到不能恢复的损伤，则必须换下这些关节。假如研究者能确切弄清侵入关节的白细胞激发了什么，他们便能探讨这种疾病的起因而不只是了解其症状。

大约在100年前的1897年，巴黎法兰西外科医生协会的一位名叫彭谢特（Poncet）的法国医生描述了他的一些患有急性结核的病人同时也患有日益严重的红肿性关节炎。但由于忽视了隔离的要求，在类风湿性关节炎患者的关节上却始终没找到病菌，从那时起，细菌可能参与自体免疫的见解便成为许多争论的焦点。

1986年，以色列魏茨曼大学的免疫学家约瑟夫 · 霍洛希茨（Joseph Holoshitz）和艾伦 · 科恩（Iran Cohen）所领导的一个小组证明：当将取自分支杆菌（引起肺结核的细菌）的蛋白加入类风湿关节滑膜液而成为粗混合物时，T细胞（白细胞团）便迅速从滑膜液中分离出来。这些发现支持了一种日益流行的学说，即对分支杆菌有反应的同一人的细胞引起了类风湿性关节炎。2年后，在荷兰由彼得 · 莱斯（Pieter Res）所领导的一个小组借助于DNA重组技术确认了这种细菌抗原就是人们所熟知的T细胞。特别是一种大小为65千道尔顿的一种蛋白质激励了自滑膜液衍生而来的T细胞。甚至更惊人的是在病变的早期，T细胞对这种蛋白的反应最强。

1989年，霍洛希茨移居加利福尼亚的斯坦福大学，在那儿他成功地分离并培养出T细胞。现在他得到一种研究分枝杆菌的免疫性与类风湿性关节炎之间的关系的方法。他能精细地分解每一个靶抗原，因为每一T细胞无性系都刚好在单个蛋白质的小范围即抗原遗传因子的范围之内加以识别。使霍洛希茨和他的小组感兴趣的另一件事是他们所发现的T细胞的类型。这些T细胞有一种罕见的称为γ-?的表面蛋白酶形式，而大多数T细胞则有α-β式表面蛋白酶。每一T细胞就是通过这层表面蛋白酶来识别它的特定抗原的。通常这种识别的免疫反应是：由于一连串变化的引发，不断累及着别的免疫系统，终致使外部器官遭到破坏。

神秘的抗原

前年，免疫学家菲奥奴拉 · 布仑南（Fionula Brennan）及她在伦敦的查利 · 克罗斯 · 桑莱研究中心的同事们发现类风湿病患者的滑膜液内的γ-?T细胞要比其循环的血液中为多。大概这种T细胞在关节上认出了抗原，这种抗原连人都还不能识别，而这种T细胞一旦进入典型的免疫反应便会增殖下去。但是关节内并无细菌。那么这种自攻击的免疫系统的目标又会是什么？

1988年，伦敦的海默尔史密斯医院的生物化学家道 · 杨（Doug Young）及其同事们发现了一种有5个蛋白质分子的团基，这种团基是抵抗肺结核和麻风病的人体靶抗原的，这两种病都由分支杆菌所传染。此种团基中的一个蛋白质具有65千道尔顿的分子尺寸。这种P65蛋白也与一种叫作胁蛋白（stress proteins）的蛋白质酷似。

胁蛋白（即热休克蛋白）是细胞生存所必需的，且是可检验的，包括受伤后的细菌和哺乳动物都是如此，正常情况下，胁蛋白只有微量存在，但在细胞受到紫外线、加热、化学、酸碱度变化的以至酒精等的伤害时，细胞便大量产生胁蛋白以防御伤害。与扬和霍洛希茨的交谈使人感到分支杆菌靶抗原对其T细胞而言和扬的P65胁蛋白是同一种东西。

别的研究者现在相信类风湿性关节炎的发炎和破坏触发了关节细胞（包括结缔组织细胞和侵入的白细胞）中热休克蛋白的产生。2年前，厄普萨拉大学的拉尔斯 · 克拉莱斯（Lars Klareskog）所领导的一个瑞典小组将一种全克隆抗体染色，他们已知这种抗体会附在人的P65上。他们用一台光学显微镜看到了这种抗体从类风湿性关节的发炎组织中被染色。特别是，这种染色，因而P65，不只存在于包含着“清道夫”巨噬细胞的白细胞之中，还存在于称之为球粒细胞的软骨形成细胞之中。健康的关节组织则未着色。

生物学家现在采用“抗原摹拟”说以试图回答这种问题。在另一些学者之中，加利福尼亚圣地亚哥城的斯克里普斯研究所的分子病毒学家米歇尔 · 奥尔德斯通（Michael Oldstone）提出为什么人的免疫系统或许不能识别细菌或病毒的蛋白和人体本身的一种蛋白的理由在于这两种蛋白有相同的氨基酸序列。这或许是因为T细胞所约束的抗原遗传因子只可能是一种8到12个氨基酸的短延伸物。

某些研究者可能认为巨噬细胞中或许潜藏着细菌。但是考夫曼说，他们从骨髓中提取了巨噬细胞，在合成特别处理过的培养基时不可能有来自被感染的血制品的污染。他们还必须证实这种蛋白质是小鼠的P65，他预言这种蛋白可能不具有杂交活性（T细胞对同型的不同蛋白的一种反应）。尽管如此，T细胞在一定程度上还是只对未处理过的巨噬细胞起反应，果然不出所料，有一个源于同一机体的免疫系统在正常运转着，在这一免疫系统中，T细胞对于包括巨噬细胞在内的别的细胞是宽容的。

对T细胞作抗原摹拟的第二个取证方法是用人的T细胞进行的实验。1988年，那时在埃塞俄比亚的艾迪斯 · 阿巴巴的阿缪尔 · 汉森研究所工作的免疫学家汤姆 · 奥汀霍夫（Tom Ottenhoff）和国立公共卫生研究所的金 · 范 · 艾布丹（JanVan Embden）以及荷兰比尔索文的海金（Hygiene）等都研究了人的T细胞对分支杆菌蛋白的免疫作用。他们发现T细胞具杂种活性，即不只对取自同一人的用分支杆菌蛋白预处理后的巨噬细胞起反应，也对未处理过的巨噬细胞起反应。好像是T细胞杀死了巨噬细胞，因为这些巨噬细胞显得与分支杆菌蛋白相似。这些研究者提出使它们可能相似的是两者所引起的人的胁蛋白。

免疫学家乔恩 · 兰姆（Jon Lamb）和他在海默尔史密斯医院的同事们又使这个问题前进了一步。他们证明取自某一肺结核患者的血液的T细胞无性系认出了自热休克白血细胞中分离出的分支杆菌的P65和人的P65。

这样人们开始认为好像是人的胁蛋白使类风湿性关节炎的慢性炎症不断加剧。理论上会发生无菌的类风湿性关节炎，但假如细菌也存在，就会有助于刺激具杂种活性的T细胞。

可是，对仅仅是细菌胁蛋白的免疫性还不一定会引起自免疫性。人的基因背景在决定他或她对自身免疫疾病的易感性方面也有强大的影响。此外，人的一生中未知的环境变化可能改变着T细胞有效反应的潜在限度或“全部技能”。导致自身免疫的情况是复杂的且是未充分了解的，例如肺结核患者和健康人都能对分支杆菌产生免疫性，但两者之中仅极少数患类风湿性关节炎。流行病学的研究尚未证实分支杆菌的感染和这种疾病之间是否存在一个中间环节。

抗原模拟说明了T细胞对细菌的和人的胁蛋白的反应完全一致，也容许我们设想细菌可能引发了自免疫病变。当我们正与细菌感染搏斗之时，某些免疫反应可能瞄错方向而指向我们人体本身的胁蛋白。随之而出现的炎症以细胞激素为媒介，胁迫并进而激发T细胞，于是能引起一种导致细胞损伤的恶性循环。

目前为止，我们仅有动物试验的证据说明这可能是正确的。1986年魏茨曼学院的艾伦 · 科恩（Irun Cohen）及其研究组证明在实验室对分支杆菌抗原产生免疫的大鼠的T细胞当将其注回健康的大鼠时引起了关节炎。他们细致地检查了这些T细胞，发现这些细胞好像正在侵害大鼠的软骨蛋白。后来科恩和荷兰的詹?范艾登（Jan Van Eden）证明这种分支杆菌靶细胞就是P65。但至今无人将软骨中具有杂种活性的蛋白质识别出来。

这所大学分校和米德尔西克斯医学部研究胁蛋白的分子生物学家戴维 · 赖奇曼（David Latchman）相信这种疾病的激发在于此种细胞之内人的蛋白的制造和表达的增殖：“你会认为细菌或病原体的感染会是这种激发器，但大概你也需要一个内源的激发器以激发热休克蛋白使之达到自免疫作用得以发生的水平”。这个医学部的另一些研究者似乎觉得有杂种活性的抗体也是重要的。免疫学家彼得 · 里雅德（Peter Lydyard）说：“分支杆菌本身是不是病因尚成问题”，但他也设想分支杆菌的感染可导致关节炎患者的血清中对分支杆菌和对人的P65胁蛋白的抗体水平的抬高。甚至更令人感兴趣的是：如果我们频繁地接触分支杆菌则意味着接触某一细菌甚至可能防止自免疫的发生。

现在还无人知道抑制免疫反应而不抑制炎症的界线在哪里。在伦敦桑莱研究中心，我们正在研究人和分支杆菌的合成肽P65以精确地找出γ-?和α-β-T细胞识别的范围。既然P65好像是一种无处不在的蛋白质，那么我们也对找出早期将T细胞吸引到关节的过程感兴趣。因为这很自然地使我们相信涉及了别的自体抗原。伯明翰大学的风湿病学家希尔 · 加斯顿（Hill Gaston）及其同事们也认识到识别T细胞靶的必要。他们研究了另一病变，即反应性关节炎在细菌胁蛋白诱导下所产生的T细胞无性系，这种病变不是慢性的，是由如胃肠炎那样的细菌感染所激发的。

这项工作对于认识类风湿性关节炎是决定性的，可能弓；出治疗这种使人变得弱不禁风的疾病的新方法。研究者在理论上喜欢瞄准像T细胞和别的白细胞那样的细胞，这类细胞引起了组织的破坏，而其余的免疫系统仍能无副作用地发挥功能。在加里福尼亚的圣地亚哥城，塞蒂尔公司已在根据这一原理制造一些肽类。那里的研究者现在所做的是要设计这类肽的变体以骗使患处的T细胞变得不敏感。这项计划包括替换这类肽中的氨基酸的某些键，使之与抗原（即表达激发T细胞的那些细胞）紧密结合。他们以这种方式来取代人体自身的肽及或使之不可能键合。于是“坏的”g身免疫T细胞找不到它的靶肽（可能是P65），因而也就不会激发它们通常的那些反应。这种方法称为“肽阻断疗法”。

类风湿性关节炎，似乎是通常机能的免疫系统在失控状态下的复起。无可用之药，炎肿周而复始不见减退。研究者指望设计能在造成损伤之前起作用的有效药物。假如他们能实现这一目标，则世界各地许许多多类风湿性关节炎患者就实在太高兴了。

[New Scientist，1991年5月4日]