在经历了几十年的波折之后，抗体终于以昂贵而有效的药物面世。目前抗体药物面临的最大挑战是价格居高不下——

医生们在100年前就开始设想用抗体治病。倍受关注的这类蛋白质毕竟是免疫系统的重要武器。如能大批生产抗御疾病的蛋白质特异抗体，它们自然就是理想的现成药物。

抗体药物的发展道路十分曲折复杂。实验室内生产抗体的技术虽很先进，但临床上应用的却不多。潜在的抗体治疗作用最终得以发挥，应感谢遗传工程、癌症生物学、免疫学和基因组学。

早期的抗体药物研究

单克隆是实验室内大量生产的抗体，用于个别分子的识别。迄今为止，被美国食物与药品管理局（FDA）批准的单克隆抗体有11种，其中的多数是近4年来批准的，用于治疗癌症和移植排斥，以及对付如类风湿性关节炎之类的自身免疫病。目前，另有至少400种单克隆抗体在临床实验中。

抗体是由4条多肽链构成的Y型蛋白质，包括两条相同的轻链和两条相同的重链。Y臂用于鉴别抗体的特异分子靶或抗原并与之结合。一旦结合，Y茎干中的重链部分便使免疫系统的其他成分警觉，并主动去攻击被抗体结合的结构。100年前，最早研究抗体的治疗作用时，是以小鼠为研究对象的。给小鼠注射感染剂，旨在刺激抗体的形成。希望利用小鼠抗体为人治病。结果，小鼠抗体不但对人无效，而且会使某些病人产生相反的免疫反应。

至到1975年，英国剑桥大学、医学研究理事会分子生物学实验室（LMB）的乔治 · 科勒（Georges Köhler）和西泽 · 米尔斯坦（C sar Milstein）发明了杂交瘤技术，（后来荣获了诺贝尔奖），使研究人员首次能够生产大量的个别抗体。他们把从获得免疫的小鼠取得的产生抗体的细胞，与从骨髓瘤取得的分泌抗体的小鼠中细胞进行融合，从而产生可被克隆和无限培养的杂交细胞系。把杂交细胞系注射入小鼠，这种不易死亡的细胞便长成能产生大量单克隆抗体的肿瘤。现在，改进了细胞培养技术后，就可以制取大量单克隆抗体。

第一个“人化”单克隆抗体

鼠类抗体治疗啮齿类动物的疾病效果甚佳，但给病人注射时曾出现问题。病人的免疫系统把鼠类抗体识作外来蛋白质，并产生“人类抗鼠抗体”。鼠类抗体未来得及发挥作用，就被从血液中清除出去了。在少数病例中还造成了致死性过敏反应。鼠类抗体不能在人体内发挥正常作用，原因是蛋白质的结构发生了微妙的变化。即使鼠类单克隆的臂能够俘获相应的抗原，抗体的重链也不能使人类免疫系统发出攻击所俘目标的信号。所以直到1986年，才仅有一种鼠抗体通过了临床实验。这就是获准的单克隆Orthoclone OKT3——用于防止移植器官的排斥。它能以免疫系统中T细胞表面上的一种糖蛋白为靶的，使该糖蛋白不把器官视为外来成份加以排斥。事实上，由Johnson & Johnson公司推向市场的OKT3可切断免疫系统的一个臂，以避免被从血液中清除的命运。

当时因缺乏适合制造杂交瘤的人类骨髓瘤细胞系，所以不具备制造完全人类单克隆的条件。科学家们偏重于生产鼠类抗体的细胞系和杂交瘤细胞的遗传工程。把小鼠和人类抗体基因的DNA进行混合匹配，试图制造出不被人类免疫系统排斥的抗体。在最初的嵌合体抗体中，只是单纯把小鼠抗体臂基因，移植进人类抗体的基因茎内。形成的抗体，鼠的成分约占30%；人的成分占70%。这些嵌合的抗体，能和人类的免疫系统互通。但未能最终解决问题，在许多情况下，因嵌合抗体的鼠性太重而受到人类免疫系统的攻击。

1986年有了突破性进展。LMB的格雷 · 温特（Grey Winter）领导的小组，把嵌合抗体中小鼠的成份削减到5～10%。他们清楚，抗体臂部分内的三个氨基酸环（叫做可变区），其作用相当于“胶水”，可把抗原和抗体“粘”到一起。所以温特就用人类基因顺序取代了除为这些环编码的基因以外的所有成份，形成了“人化的”鼠类单克隆，这样似乎可以避开人类的免疫系统了。

接着，温特对技术加以改进，把嵌合体技术转化成生物技术产业。1994年，在印第安纳玻利斯的Eli Lilly公司的产品Reopro，是第一个获准上市的嵌合抗体——可通过攻击血小板上的一种受体蛋白质靶，减少心血管病人形成血栓的危险。1997年，瑞士Roche of Basel公司的产品Zenapax，是第一个获准的“人化”单克隆抗体，作用是结合并抑制被激活白血球上的一种受体，以抵抗器官的排斥。在基因组学和蛋白质学领域内工作着的公司，鉴别了作为潜在目标的多血病。但迄今为止，研究的中心还是围绕着癌症展开着。

提高单克隆抗体的疗效

在对白血病和淋巴瘤的治疗取得成功后，有些公司随即把目光转向相对更难治疗的固体肿瘤。在南圣弗兰西斯科的Genentech公司，把可阻止乳腺癌细胞表面生长受体的产品Herceptin投入市场。在对469名患乳腺癌后期的妇女进行的实验中，利用Herceptin并结合化疗，可使较大肿块收缩，和单纯化疗相比，患者的寿命平均延长了5个月。

把毒素或放射性核素结合到抗体中，可提高单克隆的抗癌效果。如2002年2月获准应用圣迭戈IDEC Pharmaceuticals公司的产品Zevalin，就是一种放射性抗体，可用于治疗非霍奇金淋巴瘤。有些研究人员主张利用单克隆抗体的混合剂，这样就可同时以多细胞信号途径中的不同分子为攻击目标。雷克什 · 贾（Rakesh Jain）就从事过这方面的研究——把Herceptin和另外一种抗体结合应用，以抑制血管的形成，切断肿瘤生长所需氧气和营养供给。

令人极感兴趣的是，贾领导的小组在2002年3月报告说，Herceptin不仅能关闭癌细胞的生长信号，还可抑制血管生长。这说明这些抗体有更为广泛的用途，不只是抑制个别蛋白质的功能，或使它们成为人类免疫系统攻击的目标。德纳-法伯癌症研究所的李 · 纳德勒（Lee Nadler）认为，“可以考虑把抗体视为改变细胞生物学特性的因子”。如可利用抗体提高对静脉的疗效，或增加静脉对放疗的敏感度。还可以开发利用单克隆结合并激活受体的潜能。

与临床实验齐头并进的，是生产和选择抗体技术的进步，并正在为生产出完全人类的单克隆开辟道路。例如一项称作“噬菌体展现”的技术，可使研究人员构建人类抗体的基因文库，然后将其组合入噬菌体。培养大肠杆菌（Escherichia Coli）噬菌体，研究人员就可利用适当的目标抗原从所形成的“噬菌体汤”中，打捞出任何所需要的抗体。

生产完全的人类抗体

Medarex和加利福尼亚的另一技术公司Abgenix of Fremont，正在研究遗传工程小鼠，使其具有人类的免疫系统。其过程首先除去啮齿动物的重链和轻链基因区，使其失去产生鼠类抗体的能力，然后加入等价的人类基因——只需把选择的抗原注射进啮齿类动物身上，该动物就如机器一样，产生出完全的人类抗体。

同时，科学家们并没放弃对人类杂交瘤的研究。英国剑桥大学的亚伯拉罕 · 卡派斯（Abraham. Karpas）对培育人类骨髓瘤细胞系进行过多年的潜心研究，旨在使人类骨髓瘤细胞能经受住与其他产生抗体的细胞的融合，仍能正常生长。他于2001年报道了所取得的成果。

然而，尽管人们普遍热衷于抗体生产，但某些问题仍未解决。例如，因为不能满足一种有效的抗肿瘤抗体的市场供应，纽约的生物技术公司Imclone系统受到攻击，影响了对抗体事业的投入。但最大的问题还是费用太高。虽然抗体的初始研究开发所需的投入比常规的小分子药物要低许多，但制造的花费十分巨大。

蛋白质通常是在40000升或更大的生物反应器中由细胞培养产生的。细胞的培养、分离，以及对所产抗体的纯化，每克产品要耗费1000美元，而用化学合成法生产的小分子药物，每克仅有5美元。如加利福尼亚的Genentech公司建成的100000升设备，用了5年时间，耗费4亿美元。抗体的大规模生产，面临着重重困难。

现在，研究人员正在集中提高细胞培养生产抗体的效率；但他们希望最终能转入无细胞的流水线生产，这是确保抗体在临床上能否占主流地位的关键一步。当然，离最后目标还差得很远。

[Nature，2002年6月6日]