随着肥胖驱动的Ⅱ型糖尿病流行肆虐，研究者们正把引起该病的环境与遗传因素联系起来——

“对慢性疾病，人们怕用`流行'这个词。但不论用什么标准，在美国，Ⅱ型糖尿病在流行，”美国糖尿病、消化与肾病研究所（NIDDK）所长艾伦 · 施皮格尔（Allen Spiegel）说。

根据美国疾病控制与预防中心的资料，从1991年到2000年，美国成年人中糖尿病患者人数上升了49%。这一新增数，实际上全属Ⅱ型糖尿病（以前称作成人发病型或非胰岛素依赖型糖尿病）。据认为，有早期症状但尚未充分发展的“糖尿病前期”也有这个数。一直罕见于中年前的Ⅱ型糖尿病，现在儿童中已不少见。施皮格尔及其他专家说，造成这个流行的，是不断增加的肥胖症；而促进肥胖症增加的，是充足的食物供应，加上久坐的生活方式。而在过去，需要食物的人类“必须去播种、收获、或去寻找粮食。”

Ⅱ型糖尿病，主要表现为机体对代谢葡萄糖所必需的激素胰岛素的抗性；虽然胰岛β细胞对胰岛素生产通常也受到损害。少见得多的Ⅰ型糖尿病与这明显不同，它是由于β细胞的毁坏，导致完全不能生产胰岛素。这两型糖尿病都会引起严重的并发症，包括肾衰竭、失明、需要截肢的严重腿足损伤，以及心脏病发作与中风的高度危险性。

研究者们正在开始研究肥胖症是如何导致胰岛素抗性及糖尿病的其他缺陷的。他们已触摸了若干可疑因素，包括脂肪细胞释出的脂肪酸。

但Ⅱ型糖尿病的致病因素不仅是肥胖症。它像癌症和心脏病一样具有复杂疾病的特征：环境因素（特别是生活方式，诸如吸烟、饮食、运动量等因素）和遗传因素（特别是若干基因微妙变异的联合效应）都影响疾病的发展。例如，不是每个肥胖的人都得Ⅱ型糖尿病。这表明：一些人比另一些人在遗传上更易罹患。

揭示这样的易罹性基因，比起鉴定导致简单遗传疾病（如囊性纤维病变）的单基因缺陷要困难得多。但研究者们已找出若干候选基因，它们中的大多数，或者与胰岛素生产有关，或者与机体对胰岛素的反应有关。

面貌在变

这些年来，许多研究表明：肥胖症是糖尿病的主要危险因素。在每个人种或民族人群里，肥胖都会提高患糖尿病的危险度。但即使这样，有些人群的危险度比另一些人群要高些。特别是，土著人群的危险度要高得多；亚利桑那州Pima郡印第安人的Ⅱ型糖尿病患病率居世界之最——50%的成年人患有此病。美国糖尿病协会估计，美国白人患糖尿病者约为6.5%，而非洲裔美国人为13%，西班牙裔美国人为10.2%。研究者们还不知道造成这些差异的原因，但他们认为，遗传因素与环境因素都是起作用的。

最近的研究表明，有一些令人不安的新趋势。其一是，在许多发展中国家，随着它们选择更西方化的生活方式与饮食，糖尿病的患病率在上升。世界卫生组织预测，全球糖尿病患者数（现为1.5亿）到2025年将翻番。更令人吃惊的是，肥胖驱动的Ⅱ型糖尿病正日益加剧地侵袭包括儿童在内的较年轻的入群；施皮格尔把这种情况描述为“潜在的毁灭性”。

耶鲁大学医学院的索尼亚 · 卡普里奥（Sonia Caprio）及其同事们发现了糖尿病的早期预警症状（称作糖耐量受损），25%的10岁以下儿童和21%的11～18岁青少年中有此症状。4%的青少年原来是过去没诊断出的Ⅱ型糖尿病人。

NIDDK对Pima郡印第安人的一项长期研究证实，糖尿病双亲的孩子较非糖尿病者更可能罹糖尿病。研究人员认为，原因之一是糖尿病易罹基因能从双亲传给孩子；其次，是由于未知原因，糖尿病母亲的子宫环境增加了其子代患糖尿病的危险性。

但是，最近的一些研究结果令人鼓舞。该项研究结果表明：合理的生活方式可减少Ⅱ型糖尿病发病率达58%，接受抗Ⅱ型糖尿病药物二甲双胍治疗则降低发病率31%。

肥胖的生物化学

研究者们假设肥胖与Ⅱ型糖尿病间的联系是稳定的，并正在努力寻找两者间的生化联系。肥胖怎么会导致胰岛素抗性和糖耐量受损？对此，他们已发现了若干前景看好的研究线索。

一个主要发现涉及宾夕法尼亚州立大学医学中心的米奇 · 拉扎尔（Mitch Lazar）所谓的“我们对脂肪的观念的巨大变化”。有个时期，脂肪组织被认为只不过是脂肪贮存库。但研究者们已认识到，脂肪细胞有较动态的作用：能释出循环于血流，并影响其他组织的激素物质。

包括诸如Leptin蛋白质。Leptin以具有抑制食欲与肥胖从而阻遏糖尿病病情进展的作用著称。但除罕见的病例外，肥胖者产生大量的Leptin，却由于未知的原因而对其抗肥胖和抗糖尿病的效应发生抗性。最近，研究者们已发现与Ⅱ型糖尿病有联系的其他一些脂肪产生的蛋白质。

其中之一，resistin是拉扎尔研究组与其他学者所发现，它显然与胰岛素的效应对抗，表明它与对胰岛素的抗性有关。另一种叫做adiponectin的蛋白质，系爱因斯坦医学院的菲利普 · 谢勒（PhilippScherer）及其同事所鉴定，它能促进胰岛素效应，但它在肥胖者体内的生产减少。

最近，耶鲁大学医学院和坦普尔大学医学院的其他研究者证明，甚至脂肪细胞释出的脂肪酸在促进胰岛素抗性上也有显著作用。例如，这些研究者们发现，在肥胖者体内，脂肪酸积聚于肌肉，而肌肉是胰岛素的主要靶组织，它把血流中的葡萄糖转变成贮存的糖原。

研究者们应用核磁共振技术检查患者的肌肉组织，进一步的分析表明：这些脂肪酸干扰将胰岛素信号传递至肌肉细胞内部的径路。结果，葡萄糖不再能进入细胞，而停留在糖原合成酶作用范围之外，让糖积聚在血流中——特征性的糖尿病症状。

最近的研究表明：局部产生的糖皮质激素可能影响脂肪细胞中脂肪酸和蛋白质的释出，从而促进糖尿病的发展。2001年，瑞典于默奥大学医学院的伊娃 · 拉斯克（Eva Rask）及其同事发现，在肥胖者的脂肪组织里，合成糖皮质激素所需的关键酶的活性增加了。

为验证该酶（被称为11βHSD-1）的局部过度生产是否促成糖尿病，以色列天主教医学中心的杰弗雷 · 弗莱尔（Jefferey Flier）及其同事把编码该酶的基因接到使之只在脂肪表达的调控序列上。当他们把这个基因植入小鼠，这些小鼠的脂肪里糖皮质激素的生产增加了。其结果是体重增加，严重抗胰岛素，并患上了糖尿病。

其他研究者们还指望从小鼠模型寻找糖尿病的病因线索。最近，有几个研究组证实，剔除被称作Akt2的径路蛋白质的编码基因可导致该动物肌肉组织对葡萄糖吸收的减少。而在胰岛素另一主要靶组织的肝脏，则胰岛素不再能像正常的那样抑制葡萄糖合成。总之，试验小鼠有使人想起糖尿病患者对葡萄糖不耐性的症状。

聚焦于β细胞

虽然胰岛素抗性及其引起的葡萄糖耐量受损是糖尿病的早期症状，生产胰岛素的β细胞的功能障碍甚至死亡也引起该病。大约三分之一的Ⅱ型糖尿病患者最终要用胰岛素治疗。

β细胞功能障碍似与若干因子有关，其中包括有些导致胰岛素抗性的因子。例如，德州大学西南医学中心的罗杰 · 昂格尔（Roger Unger）研究组在肥胖与糖尿病的啮齿动物模型Zucker大鼠的试验中发现，脂肪酸能激发β细胞的凋亡（apoptosis）。它们的作用是间接的，首先在β细胞内被转变为叫做神经酰胺的有毒化合物。这提示昂格尔：β细胞的丢失是能防止的。“如果能阻断产生神经酰胺的径路，我们就能阻断β细胞的凋亡”。

昂格尔还提出，这种脂肪酸毒性可能由于机体对Leptin的不敏感。在他看来，Leptin的功能是阻止脂肪酸积聚于β细胞与肌肉细胞。

在Ⅱ型糖尿病的病理中，β细胞的凋亡并非必须的。它们只要不再能分泌处理机体摄入的所有葡萄糖所需的胰岛素就会致病。例如，以色列天主教医学中心布拉德福德 · 洛厄尔（Bradford Lowell）研究组发现，不结合蛋白质2（uncoupling protein 2）是胰岛素分泌的负调节物，可能因为它能减少线粒体对胰岛素释出的最终信号ATP的生产。研究者们发现，在肥胖与糖尿病的另一啮齿动物模型（ob/ob小鼠）中，该蛋白质的产生增加了，表明它可能促进糖尿病的病情发展。

易罹性基因

研究者们目前正在搜寻使人易罹Ⅱ型糖尿病的基因。宾夕法尼亚州立大学医学院的莫里斯 · 伯恩鲍姆（Morris Birnbaum）说，“最麻烦的是，糖尿病是一系列基因缺陷导致，其个别作用（微不足道）很难检查出来”。

迄今人们已从一项称作青少年成人发病型糖尿病（MODY）的研究中揭示出约6种基因，它们中每个基因的突变都能导致MODY。华盛顿大学医学院的肯尼思 · 波隆斯基（Kenneth Polonsky）说：“这些与MODY有关的基因，全都引起β细胞的机能障碍。”它们中有5个基因编码调控胰岛素生产基因的转录因子，它们的突变，可减少胰岛素的分泌。

在Ⅱ型糖尿病中，MODY仅占2～3%。但加拿大的约翰 · 罗伯茨研究所的罗伯特 · 赫格尔（Robert Hegele）研究组等报道，加拿大安大略省西北部一个约3000人口的Oji-Crees土著人群中，Ⅱ型糖尿病的高患病率是由于一个编码叫做HNF-1-α的转录因子的MODY基因之突变。约40%的Oji-Crees成人患有Ⅱ型糖尿病。

与此类似，芝加哥大学的格兰姆 · 贝尔（Graeme Bell）研究组等在另一Ⅱ型糖尿病高发人群（德州Starr郡墨西哥裔美国人）中发现一个与Ⅱ型糖尿病有联系的基因，即他们在遗传连锁研究中触及的一个编码叫做Calpain-10的分解蛋白质的酶的基因，但该发现引起了争议。

马里兰大学医学院迈克尔 · 加伦特（Michael Garant）与艾伦 · 舒尔迪纳（Alan Shuldiner）的研究组在2002年元月一期的《糖尿病》杂志上报道，在非洲裔美国人中，25%的Ⅱ型糖尿病易罹性是由于Calpain-10基因突变引起的。

困难没有使研究者们停止寻找致病基因。令人鼓舞的是，通过扫描找出的易罹性基因已能为治疗糖尿病药物提供良好的靶标。如现已发现的编码转录因子PPAR-γ基因的部分变异与糖尿病的中度增加有关，而一类叫做噻唑烷双酮（thiazolidinedione）的药物，通过促进PPAR-γ基因活性至少有部分疗效。

[Science，2002年4月26日]