10年前，当美国前总统克林顿宣布第一份人类基因组草图完成时，人们曾对这一计划抱有美好的憧憬。然而10年过去了，在医学领域内还没有出现当时作出的种种承诺。
对生物学家而言，尽管基因组研究已产生了一个接一个的有深刻见解的惊奇发现。但是，耗资30亿美元的人类基因组计划（HCP）的首要目标――找到癌症和阿尔茨海默症的基因根源，然后设计出治疗方案――仍然令人困惑。经过10年的努力，在探明从何处寻找常见病的基因根源方面，遗传学家似乎还得从头再来。
疾病遗传学比预期更复杂
迄今为止，基因组在医学领域有限应用的一个标志是近来的心脏病基因预测。位于波士顿的布莱根妇女医院的尼娜·P·佩因特（Nina P.Paynter）领导的一个医学团队，将收集到的101个遗传变异体在基因组扫描研究中按统计学的意义与心脏病联系起来。但是，变异体被证明在对1.9万名患心脏病长达12年的女性预测中没有任何价值。
制药界迄今已花费了数十亿美元用以获得基因组的秘密，旨在依据基因组指导开发的几种新药投向市场。然而研究表明，大多数疾病的遗传学比预期的更复杂，在新疗法可能改变医学之前，仍将要经历一段更长的时间。对此，纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心主任、前美国国立卫生研究院（NIH）院长哈罗德·瓦默斯（Harold Varmus）说：“基因组学是一种用于科学的方式，而不是一种医学的方式。”
过去的10年里，在人类基因组中确实发现了一大批致病的突变基因。不过，这些发现只能解释患病风险中的一小部分。并且一些科学家开始担心，很多与疾病联系起来的遗传变异体可能是统计上的假象。
HGP开始于1989年，目标是对人类的遗传指令系统中全部30亿个化学单元（碱基对）进行测序或识别，以找到疾病的基因根源，然后开发出疗法。即基因组序列拿到后，下一步就是鉴定如癌症和糖尿病等常见病风险增大的遗传变异体。
由于当时认为测序病人的整个基因组太昂贵，NIH因此想到了一个捷径，即通过基因组上的一些位点――很多人在这些位点上有一个变异的DNA单元――对变异体编目。现在看来，这一捷径似乎不太成功。
当时的依据是，由于大部分疾病都是常见病，太多的人会导致患病的遗传变异体。该依据认为，在儿童长大之前，自然选择使人类基因组不会产生损害健康的变异体。2002年，NIH启动了一个耗资1.38亿美元的计划――人类基因组单体型图计划（HapMap）――为欧洲人、东亚人和非洲人的基因组中的常见变异体进行编目。
人类基因组单体型图计划
HapMap第二阶段的研究，主要是甄别变异体是否在患某种疾病的病人中比在健康人群中更常见。当然，这类研究不仅需要大量的患者，而且每位患者要花费数百万美元。直到2009年，完成了大约400个患者的单体型图。目前的结果是，数百个常见的遗传变异体已经与多种疾病在统计学上有了联系。
但是，这些常见的变异体只能解释遗传风险的一部分。现在似乎更可能的是，每种常见病主要是由大量的稀有变异引起的，由于这些变异体太稀少而没有被HapMap编入目录。
HapMap和全基因组关联研究的支持者说，这些方法是有积极意义的，因为寻找稀有变异体眼下正变得异常便宜。另外，很多常见变异体确实在疾病中起到了作用。
位于马萨诸塞州剑桥市的博大研究所主任埃里克·S·兰德尔（Eric S.Lander）说，在这一点上，基因组中大约850个位点（大多数位点在基因附近）已经与常见病牵扯到一起。兰德尔还是HapMap的一位负责人，他说：“我强烈地感觉到，这个假设证明是正确的。”
然而，由于与疾病联系在一起的大多数位点都不在基因内（基因只是通知细胞制造蛋白质的DNA片段），并且这些位点也没有已知的生物学功能，这不免让一些遗传学家对这些关联性产生了怀疑。
西雅图华盛顿大学的遗传学家乔恩·麦克莱伦（Jon McClellan）和玛丽·克莱尔·金（Mary-Claire King）在发表于今年4月16日出版的《细胞》上的论文称，许多位点可能“起源于特殊的因素，即不是与疾病风险真正关联的因素”。在遗传学家中，有人把稀有变异体看作是引起常见疾病的主要原因。而这一新的转换，是“人类遗传学中一次重要的思考模式的转移”。
找到稀有遗传变异体的唯一方法是对人的整个基因组进行测序，或至少是全部的基因编码区，这个方法目前正变得可行。因为测序费用已大幅下降：2003年完成第一个人类基因组精细图耗资约5亿美元，预计明年只需花费5000～10000美元。
最好是一个经验主义者
尽管10年来基因组研究对医学做出的贡献很少，但基础科学的面貌却发生了很大变化。基因组研究在推进生物学的同时，产生了一连串令人惊奇的成果：相比那些低等动物（线虫和果蝇），人的基因数量不仅少得令人惊讶，小的用肉眼勉强看得见的线虫仅需20,000个基因，就可以制造蛋白质和细胞的各种部件，在进化水平上明显高过的人类。
如果没有人类基因组序列的数据，上述的研究仅有很少的一点（如果有的话）能被完成。现在，每个基因和控制元件都可以被绘制到它在基因组上的正确位置，这能使系统的所有部件彼此建立联系。与此同时，基因组序列研究触发了许多新技术来探究其秘密。其中一个就是芯片测序，这使研究人员能了解神秘的、必不可少的染色质以及复杂的蛋白质机器。
从HapMap获得的数据，同样使群体遗传学家重建了自大约5万年前人类从非洲扩散开来的人类群体历史，包括能精确找到哪些基因具有近代自然选择的指纹，以及哪个基因揭示了各大洲人类群体经历过的不得不面临的挑战。
随着更多人的完整基因组被破译，遗传病的根源或许最终被揭示，不过届时，我们也无法保证新疗法将随之诞生。如果每种常见病是由许多稀有遗传变异体引起的，也可能它对药物并不敏感。兰德尔博士说：“唯一理智诚实的回答就是现在还无法知道。有的人是乐观主义者，有的人是悲观主义者，但最好是一个经验主义者。”
资料来源 The New York Times
责任编辑 则 鸣