美国宾夕法尼亚州一家诊所与亚米希人和门诺那特人社区建立了良好的医患关系，他们利用基因组学在治疗罕见疾病方面成效显著――一种看似平常又简单的诊断措施，为个体化医疗的推广提供了一种模式。
普芬博格、施特劳斯和莫顿（从左至右）在特殊儿童诊所前，该诊所专为患有遗传变异性疾病的儿童实施诊疗
2003年，利昂和琳达·胡佛（Leon and Linda Hoover）驾驶着自家马车经历上一场医学上的冒险旅程。胡佛一家住在宾夕法尼亚州的刘易斯堡，他们都是门诺派教徒，这个宗教组织的多数教徒都拒绝开汽车，不看电视，也不愿使用现代化便利设施。随着亚米希人社区落户到此，这些朴素派教徒都习惯于手工缝制衣物，而驾驶马车则成了当地的标志性景观。
罕见疾病
当胡佛一家坐着马车为他们仅有六周大的儿子雷朗去看医生的时候，现代医疗技术则成了拯救胡佛家人的利器。雷朗患的是一种罕见的感染性疾病，先是出现义膜性喉炎症状，接着又得了鹅口疮（口腔念珠菌病），最后发展到巨细胞病毒感染。经与各科医生的咨询，两个月后，被初步确诊为患有严重联合性免疫缺陷病（SCID）。该症系因遗传缺陷所致，导致儿童不能抵抗感染。尽管SCID疾病可以通过骨髓移植得到治疗，但患者不仅需要得到确切的诊断，还要找到与之骨髓相匹配的捐赠者。医生们将其血样送到北卡罗莱纳州都兰姆的杜克大学，让胡佛一家回去等消息。三周时间过去了，却什么结果也没等来。雷朗的健康状况开始恶化，利昂有些绝望了。
他随后联系了位于宾夕法尼亚州刘易斯堡的特殊儿童诊所。这是一座木构架、安装有石板瓦屋顶的小楼房，里面装备有齐全的用于遗传和基因组学研究的现代化仪器。胡佛在诊所内面对小儿科专家凯文·施特劳斯（Kevin Strauss）足足讲了45分钟。施特劳斯不解地问道：“孩子得了SCID，你还待在家里等消息”。为了抢时间，加快治疗速度，施特劳斯把胡佛引荐给他的同事、宾夕法尼亚州费城儿童医院干细胞移植研究室主任南希·布宁（Nancy Bunin）。南希立刻为小雷朗安排了基因检测和骨髓移植方案，可是送来的毕竟太迟了，6个半月之后，雷昂还是夭折了。
去年9月，胡佛家新添了宝宝，但这次的情形却迥然不同了。婴儿一降生就做检测，发现他们的女儿肯德拉白血细胞计数严重偏低，极有可能患及SCID。胡佛含着眼泪在周日的黎明就拨通了施特劳斯的电话，这位儿科专家立即采取行动，在采集了肯德拉的脐带血后并送到170公里外的实验室。在肯德拉出生后12小时内，实验室小组成员发现，在她的IL7R基因中出现了单字母变化，与她哥哥受感染的情况一样，发生了相同的突变。
转天早上，施特劳斯驱车来到胡佛家的缝纫机车间，在那里，16位亲戚一字排开为小肯德拉献血，希望有人能成为骨髓配型成功者。诊所试验显示，她的姐姐、11岁的埃斯特梅的血型与之匹配。肯德拉在出生后第16天，就在费城儿童医院接受了移植手术，医疗费总共花了1 200美元，而她哥哥却用掉了50万美元。如今，肯德拉生活的很健康。
施特劳斯说：“这便是基因组医学要完成的任务。如果知道有人正处于危险境地，在婴儿出生后24小时内，医生就能做出诊断决定。基于遗传学理论，就不会错过治疗期。”
挑战瓶颈
特殊儿童诊所，为基因组学的基本工具应用找到了出路，既能拯救生命，又可以省钱，还能充分利用资源。在这家诊所里，有两位儿童专家，一位分子遗传学家及其助理，他们拥有的设备包括测序仪、微阵列分析仪和一台用于检测基因突变的光扫描仪。利用这些工具，医生们能够敏锐地捕捉到各类细微的信息，在基础科学和临床实践中展开必要的血样检测和DNA分析。他们一直都在致力于诊断和治疗工作。
通过这种做法，该诊所已经达到了许多人在基因组医学方面所不及的治疗水平。尽管基因组测序在世界各地已经进入临床治疗阶段，但尚未成为日常医疗实践的组成部分。加州拉霍亚斯克利普斯研究院的基因学家艾瑞克?托波尔（Eric Topol）指出：“我们一直在谈论，搞基因组研究容易，但要如何利用它来为患者治病却变得不那么容易了。挑战的瓶颈在于搞清楚其根本原因，即DNA变异的过程。”
特殊儿童诊所的小组成员可以在某种程度上化解上述瓶颈，因为他们面对的是不同寻常的社区。在兰卡斯特郡居住的亚米希人和门诺那特人都是从很小的人口族群繁衍而来的，家族间的历史彼此都十分了解，他们倾向于只在族群内通婚。这也意味着他们出现基因变异的概率高于其他群体，研究人员因此相对容易探寻到这种疾患的起因。
但特殊儿童诊所的成功与否还取决于临床与试验设备的结合，以及施特劳斯和他的同事与社区所建立起来的紧密关系。亚米希人和门诺那特人不喜欢新生事物，有些人甚至不让在衣服上装拉链，但他们却全体一致地支持这个诊所。一位诊所的董事会成员、门诺派教徒马克·马丁（Mark Martin）宣称，如果一项技术能把众人聚集到一起，形成伙伴关系，则教堂都会纵容的。社区成员甚至拍卖自家的棉被和手工艺品为诊所筹集资金，去年竟筹集到50万美元，相当于诊所预算的三分之一。
曾在1989年开办诊所的霍姆斯·莫顿（Holmes Morton）说，对于有类似遗传病史的其他少数人口的族群而言，诊所的模式为个体化医疗的推广带了个好头。他补充说，对普通人群感兴趣并非源于他们有什么与众不同，其原因恰恰在于他们的遗传机理与各地区人口的情况是相同的。
莫顿今年61岁了，他是在西弗吉尼亚的费耶特维尔长大的。高中没上完就辍学了，他在商船上和海军做过锅炉工和机械师达六年之久，期间还上过各类函授课程。凭借着这些经历，再加上他的能言善辩，居然考进了位于康涅狄格州哈特福特的三一学院，随后又从该学院进入到马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院。据莫顿说，连招生办主任都被他不同寻常的经历给迷住了。
早在1988年，还在费城儿童医院（CHOP）做代谢疾病医学研究时，莫顿就遇到了他的第一位亚米希病人，一个患有奇怪性脑瘫的六岁男孩。通过尿检，莫顿诊断小男孩患有戊二酸尿症1型，这种病是因蛋白消化酶缺损引起的，会导致脑损伤、行动严重受限、早夭，在婴儿期需严格控制饮食观察（莫顿和施特劳斯还为此专门开发了一种婴儿配方食品，用以满足这类婴儿的饮食要求）。
莫顿了解到，许多患有戊二酸尿症1型和其他可治疗性遗传疾病的亚米希儿童之所以没有及时受到诊治，其原因有二：一是去医院的路途太远；二是检测费太高。基于此，莫顿决定开一家诊所，以满足社区之需。这将意味着要廉价使用诊断设备，就地检测，让医师有出诊的时间。更重要的是，诊所要开在社区的中心，这样能方便马车的到达。
着手开拓
诊所初创阶段，莫顿申请了联邦基金，想盖办公室、添置计算机和质谱仪等必需的医疗设施，结果被拒了。于是，他和妻子决定将自己的住房进行二次抵押。就在他俩准备开始实施之际，《华尔街日报》报道了莫顿的追求。没出一周时间，读者为他们送去了几百到上千美元不等的捐款，惠普公司还捐赠了设备。当地百姓有建房庆典的传统，于是乎亚米希和门诺百姓都来参与建设诊所，土地是亚米希农民无偿出让的。这幢医疗中心也许是当今最奇特的诊所了，它既建有栓马柱，又有离子激流公司捐赠的现代化的DNA测序仪。
施特劳斯说，尽管技术上不成问题，但诊所最重要的工具之一却是“机构记忆”。譬如在2006年，一位守旧的门诺派家庭造访了施特劳斯，他们六个月大的女儿罗莎琳在发育上出现了问题。因为无法得到诊断，作为最终接管了诊所的医疗主任施特劳斯将这个情况告诉了分子遗传学家、实验室主任埃里克·普芬博格（Erik Puffenberger）。“我收了一个小女孩，她的头很小，视力也有问题，你怎么看？”诊所收留的都是类似病人，需要照料的人很多，但所有的孩子都被看作是自家人一样，每个人都获得了很好的治疗。
的确是这样。普芬博格回想起在80年代早期与一户门诺派家庭的接触，当时他正在与著名的遗传学家，也是“亚米希人医疗遗传学研究”一书的作者维克多?麦克库西克（Victor McKusick）一起工作。
这个门诺派家庭共有6个孩子，几乎全都是盲人，脑袋长的异常的小，普芬博格和施特劳斯来到了该家族一生都在此居住的煤渣砖房。尽管其祖母已经是八十多岁的人了，可依然还在照料着这些键在的孩子。
施特劳斯采集了他们的血样，普芬博格通过基因表达谱分析法对血样进行了分析，并对所有已知的基因组蛋白质编码区进行了排序，也即外显子组。普芬博格和他的同事在TUBGCP6上识别到遗传因子出现了异常变异，该基因在蛋白质编码中对细胞适当分裂非常必要，这似乎也验证了该家庭出问题的根源了。
虽然该疾病没法治愈，但患儿罗莎琳的视力因涉及到视网膜与眼睛的分离关系，通过外科手术则有可能阻止致盲问题。既然施特劳斯小组找到了同一病根，在症状发作前，就能通过对新生儿的筛检实施外科手术。罗莎琳的两个兄妹，有一人已经完成了手术，另外一位计划不久再实施外科手术。
除了兰开斯特社区，莫顿和施特劳斯对其他27个州和一些国家的社区病人也做过检查。类似于儿科普查，医生们会把常规试样发送出去，这些样品在当地实验室就可以进行遗传和生物化学测试。在为其提供服务的人口中，他们了解到，目前已经有121种遗传基因疾病的分子基础可以用来做试验了。如果患者不在上述病例之中，且近半数儿童出现有病例征兆，他们就要展开基础研究。
存有争议
据施特劳斯估计，在兰开斯特社区人口中，他的研究小组将在未来十年里，至少每年要找到5至15种新型遗传疾病。这些新病源大多只会存在于少数人群中。约有一半到四分之三的病例是可以医治的。他认为，如果发现得早，像肯德拉这样的病例，就会得到完全的医治。
得到及时治疗的肯德拉（前中），预后情况乐观
其他诊所在运用当前基因组工具这个问题上，的确是一个存有争议的问题，因为有些科学家对其持怀疑态度。据马里兰贝塞斯达国家人类基因组研究院遗传疾病研究分部的首席资深研究员莱斯利·比泽克（Leslie Biesecker）说：“施特劳斯诊所是一个特例，因为他们面对的是一群封闭的人口。”所谓封闭，意思是说由于原住民人口偏少，且又是近亲结婚，而普通人群只能被动地接受这种遗传，实际上这种罕见病的病例其实没不多。
尽管亚米希和门诺派家族中的致病基因很容易识别，但施特劳斯对上述的观点却并不认同。如果封闭族群能让筛选工作变得很容易的话，为何附近其他主要研究机构的人却没能发现这些病人患有这类遗传性疾病，但却被我们发现了。
施特劳斯认为，其他的机构普遍将研究与临床割裂开来，导致基因组筛选工作趋于复杂，且代价高昂令人却步。相比之下，在诊所内设有自己的实验室，经兰开斯特总医院的认证，在不设限制条件的情况下，征得制度审查委员会的批准允许他或莫顿自行把诊。比方说，以同样的方式做微阵列试验，对新生儿基因突变病例做筛选，其他医生则可以要求做胆固醇检测。整合试验室，尽量扩大社区范围，这是战胜基因组治病难的关键所在。
普芬博格说，依靠这类族群所给予的优势正在弱化。许多研究小组的最新发现是，只对一位病人和他或她的直系亲属做外显子测序就能确诊，用不着延伸到旁系亲戚那里去。当其他医疗中心准备从事基因组和外显子测序工作时，施特劳斯、莫顿和普芬博格希望，更多的部门应当采用同样的一体化方式。
即使是持有怀疑态度的人，如比泽克也承认，不应将一般族群看作是一个融合体，这种想法是不准确的。一般族群实际上是由亚种群人口组成的嵌合体，他们移民到一起，常常居住在相同的地方，生活了数十年。例如，在美国东部的阿帕拉契亚地区，就有一群高通婚族群。在冰岛，有近32万居民是从一个很小的家系部落祖先那里繁衍过来的。临床基因组学方法类似，已经在中东地区和冰岛的同族人口中做过测试。
莫顿说，家系部落祖先就是一部世界史，不论他们身处何地，有的住在西弗吉尼乡下，或是巴西的某个地区，每一个族群均具有一种可供研究和服务的遗传天性，这也是为什么当地诊所模式会变得如此重要的原因。诊所的研究小组还希望更进一步，能高效地运用他们的方法诊断出新病情。在这个地区大约还有1 000名病人没做过分子诊断。
但诊所一针见血地指出，扩大基因组筛选和测查不是我们的首要任务，我们要解决的问题是每次要拯救一个孩子，一个家庭，施特劳斯如是说。胡佛曾有过这种亲身经历。去年十月，肯德拉躺在妈妈的怀里，头皮上扎着针头，输着人免疫球蛋白液。这些蛋白有助于保护肯德拉免受病毒和细菌的感染。利用姐姐的骨髓进行的细胞移植开始，她的免疫系统功能得到恢复。她的预后很好，她的父亲里昂为此感到十分欣慰。
资料来源 Nature
责任编辑 则 鸣
?相关链接?
NHGRI扩大基因组测序项目范围
2011年12月6日，美国国立卫生研究院（NIH）国家人类基因组研究所（NHGRI）制定了一项新的资助计划，将基因组测序项目的研究范围扩展到医学应用：从2012财年起的未来4年内投入4.16亿美元，旨在发现罕见遗传性疾病的病因，加速将基因组测序信息应用于患者治疗。该资助计划包括以下4方面内容：
1.基因组测序中心项目 资助哈佛-麻省理工博德研究所、圣路易斯华盛顿大学基因组研究所和贝勒医学院人类基因组测序中心，支持这三个机构正在开展的人类基因组领域的基础研究、常见复杂疾病（如糖尿病、心脏病）的遗传分布以及正在开展的特殊项目（如癌症基因组图谱）研究。
2.遗传疾病基因组中心项目 与美国国家心脏、肺与血液研究所（NHLBI）合作，计划在未来4年内快速系统地发现由单基因变异导致的遗传性疾病（其中大部分是罕见病）的病因。受资助单位是西雅图华盛顿大学基因组学中心、耶鲁大学遗传疾病中心和贝勒-约翰·霍普金斯遗传学中心。
3.临床测序探索研究项目 在未来4年内资助5个临床测序探索研究项目。内容包括，新的多学科团队将探索如何将基因组信息/数据速合到医疗记录中、从患者基因组测序中提取相关信息需要什么工具、基因组测序数据如何影响医师对患者治疗的建议等。受资助机构分别是贝勒医学院、布里格姆妇女医院、费城儿童医院、北卡罗莱纳大学和西雅图华盛顿大学。
4.高通量测序数据分析工具 未来4年，NHGRI将资助现有的软件开发研究，使其更通用，以提高研究人员分析基因组测序数据能力。对此，NHGRI将通过各种资助机制，包括合作协议和小企业创新研究资助。
资料来源 http://www.nih.gov/news/health/dec2011/nhgri-06.htm